www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(1):40-44 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 43 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vysoce účinná terapie již od první ataky – důležitý posun v léčbě roztroušené sklerózy? Monoklonální protilátky Velká část HET se řadí mezi tzv. monoklonální protilátky (MoAb). MoAb jsou využívány s vel‑ kým úspěchem napříč celým spektrem medicín‑ ských oborů. První MoAb byly myšího původu, vysoce imunogenní s rizikem rozvoje anafylak‑ tické reakce, zvláště pak při opakovaném podá‑ ní. Vzhledem k pokrokům v oblasti genového inženýrství však byly postupně připravovány MoAb s čím dál tím lepším bezpečnostním pro‑ filem a nižší imunogenicitou – MoAb chiméric‑ ké, humanizované a nakonec i plně humánní (Tab. 2) (Bayer, 2019). MoAb jsou proteiny, je tedy třeba aplikovat je parenterálně. Zpočátku byly dominantně podá‑ vány intravenózně. Díky nízké proteolytické akti‑ vitě podkožní tkáně je nicméně možné podávat je i subkutánně a ve světle četných výhod této formy podání začíná být dnes podkožní aplika‑ ce trendem nejenom v neurologii. Přináší řadu výhod pro pacienty i zdravotníky – menší inva‑ zivitu, větší šetrnost a komfort, lepší adherenci pacientů, úsporu času, nižší náklady na spotřeb‑ ní materiál, uvolnění kapacit zdravotnických zařízení a zejména pak větší schůdnost apli‑ kace i v méně specializovaném ambulantním nebo dokonce domácím prostředí. Nevýhodou je naopak vyšší podíl možných reakcí v místě vpichu (Viola et al., 2018; Hamuro et al., 2017). První MoAb určená pro pacienty s RS, natali‑ zumab, byla uvedena v roce 2007 a přinesla více než dvojnásobnou efektivitu ve srovnání s tehdy dostupnými DMD (Polman et al., 2006). Naopak jednou z nejnovějších MoAb využívanou v léčbě RS je ofatumumab. Ofatumumab Ofatumumab je plně humánní monoklonál‑ ní protilátka třídy IgG cílící proti molekule CD20 na povrchu B-lymfocytů. Úloha B‑lymfocytů v patogenezi RS byla dlouho podceňována a za hlavní viníky RS byly označovány T-lymfocyty. S postupem času se však začaly objevovat dů‑ kazy o důležitosti dalších složek imunitního sys‑ tému (zejm. B‑lymfocytů, mikroglií, astrocytů) a B‑lymfocyty začaly být dokonce považovány za klíčové faktory zodpovídající za tkáňové postižení. Již od počátku nemoci formují na mozkových plenách a v okolí zánětlivých lézí ektopické lymfoidní folikuly a poškozují CNS prostřednictvím prezentace antigenu, interakce s dalšími složkami imunitního sys‑ tému i produkce autoprotilátek, prozánětli‑ vých cytokinů a solubilních neurotoxických faktorů (Cree, Oksenberg et Hauser, 2022). Nejpřesvědčivějším důkazem o aktivním za‑ pojení těchto multifunkčních buněk do eti‑ opatogeneze RS je pak jednoznačně efektivita léčby založené na depleci B‑lymfocytů. Ofatumumab má ve srovnání s jinými DMD cílícími na molekulu CD20 využívanými v léč‑ bě RS řadu výhod. Na rozdíl od chimérického rituximabu a humanizovaného ocrelizumabu je méně imunogenní. Unikátní je rovněž va‑ zebný epitop ofatumumabu, který se na rozdíl od ostatních antiCD20 DMD váže nejenom na velkou, ale i na malou extracelulární smyčku molekuly CD20 (Teeling et al., 2006). Dalším důležitým poznatkem je distribuce ofatumu‑ mabu přes lymfatický systém. Ta zajišťuje vyšší koncentraci v místě rezervoárů autoreaktivních lymfocytů. Rozdílem je i subkutánní podání, je‑ hož výhody byly diskutovány výše. Po iniciačním dávkovacím režimu se ofatumumab podává jed‑ nou měsíčně, a to pomocí autoinjektoru v níz‑ kém aplikačním objemu 0,4 ml (řádově nižší ve srovnání s intravenózně podávanými antiCD20 DMD) bez nutnosti premedikace (SPC Kesimpta). Vysoká účinnost a příznivý bezpečnostní profil ofatumumabu byly prokázány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III. Ve studii ASCLEPIOS I byla roční míra relapsů ve srovnání s teriflunomidem reduko‑ vána o 50,5 %, ve studii ASCLEPIOS II o 55,5 %. Metaanalýza prokázala i signifikantní snížení rizika dosažení tříměsíční a šestiměsíční konfir‑ mované progrese disability ve srovnání s teriflu‑ nomidem o 34,4 %, respektive 32,5 %. Rovněž pacienti léčení ofatumumabem vykazovali ve srovnání s pacienty léčenými teriflunomidem 81,9% (ASCLEPIOS I) a 84,5% (ASCLEPIOS II) re‑ dukci v počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí na MR. Výskyt nežádoucích příhod byl u ofa‑ tumumabu a teriflunomidu podobný (83,6 % a 84,2 %). U ofatumumabu se jednalo dominantě o reakce v místě vpichu (Hauser et al., 2020). Data z otevřené extenze ALITHIOS pak přinesla další zajímavé poznatky. Potvrdila, že časné nasazení HET ve srovnání s pacienty, u nichž byla zvolena eskalační strategie, zlepšuje více dlouhodobou prognózu (Hauser et al., 2022). Doporučení a úhradová kritéria se přibližují V reálné klinické praxi v České republice je kromě indikačních kritérií nutno zohledňovat i kritéria úhradová, ta však bohužel dlouhodobě zaostávají za odbornými doporučeními. Zlom nastává v roce 2022, kdy se úhradová kritéria přibližují k českému doporučenému standardu (Kubala Havrdová et Piťha, 2020) vycházejícímu z doporučení mezinárodních (Montalban et al., 2018). V přítomnosti negativních prognostic‑ kých markerů je totiž nově možnost léčby pacientů s klinicky definitivní RS pomocí HET již od první ataky. Vedle ocrelizumabu se od 1. 4. 2022 tato možnost otevřela i pro ofatu‑ mumab, tedy pro DMD užívané v domácím prostředí. Ofatumumab je nyní hrazen u pacientů s definitivní RS (dle McDonaldových kritérií z roku 2017) s invaliditou nepřesahující na Kurtzkeho škále (EDSS – Expanded Disability Status Score) skóre 5,5: (1) se známkami nepří‑ znivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těž‑ kého relapsu nebo (2) s aktivní formou cho‑ roby (jeden dokumentovaný a léčený relaps v předchozím roce nebo dva dokumentované a léčené relapsy v předchozích dvou letech) a zároveň s významným nálezem na MR (pří‑ tomnost T1 gadolinium enhancující léze nebo infratentoriální léze nebo spinální léze). Individuální přístup S dostupností celé škály DMD a rozvol‑ něním úhradových kritérií vyvstává logická otázka, jak postupovat u individuálního pa‑ cienta. Léčbu je jednoznačně důležité zahájit co nejdříve. Na druhou stanu RS je chronické onemocnění s vyhlídkou celoživotní terapie Tab. 2. Nomenklatura monoklonálních protilátek Předpona Původní cílová struktura Původ (typ) protilátky Přípona variabilní Tumor: -tu(m)- Myší (mouse): -o- -mab Imunitní systém: -li(m)- Chimerická: -xiNervový systém: -neu(r)- Humanizovaná: -zuInterleukin: -ki(n)- Humánní: -u-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=