www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(1):50-53 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 51 Z POMEZÍ NEUROLOGIE Molekulární a buněčná biologie amyotrofické laterální sklerózy v Evropě je 2,2/100 000 obyvatel/rok. Další populační studie zaznamenaly nejnižší vý‑ skyt ve východní Asii 0,89/100 000 obyvatel/ rok a v jižní Asii 0,79/100 000 obyvatel/rok (Logroscino et Picinnini, 2019). Přežití pacientů závisí na několika fak‑ torech – klinický fenotyp, věk při nástupu onemocnění, pohlaví, časná přítomnost re‑ spiračního selhání, ztráta hmotnosti a léčba Riluzolem (jediný chorobu modifikující lék schválený pro ALS). Diagnostika je založena především na klinickém vyšetření a elek‑ tromyografickém vyšetření (EMG). Klinická kritéria pro diagnostiku ALS byla stanovena v roce 1994 (kritéria El Escorial), následně byla revidována a od roku 2008 jsou k dia‑ gnostice využívána Awaji‑Shima kritéria, která jsou senzitivnější (Mathis et al., 2017; Wijesekera et Leigh, 2009). V současnosti neexistuje žádný definitiv‑ ní diagnostický test nebo biomarker pro ALS a lékaři spoléhají především na klinická krité‑ ria. Vývoj nových biomarkerů pro sledování progrese ALS je příslibem zdokonalení desig‑ nu terapeutických studií a lepší pochopení často nepředvídatelné progrese onemocnění (Kiernan et al., 2011). Slibným diagnostickým a prognostickým markerem pro ALS by mohl být pNF‑H, jehož zvýšené hladiny v mozko‑ míšním moku byly zaznamenány u pacientů s touto diagnózou (Ganesalingam et al., 2013; Kaiserová et al., 2017). S ALS jsou spojeny mutace ve více než 30 genech, avšak ty vysvětlují pouze 20 % všech případů. Molekulární funkce těchto ge‑ nů implikují širokou škálu buněčných procesů v patologii ALS. Pochopení těchto procesů může poskytnout vodítka k běžným moleku‑ lárním mechanismům jak u familiárních, tak sporadických forem ALS a mohly by být klíčem k vývoji účinných terapeutických přístupů (Le Gall et al., 2020). Cílem tohoto článku je identifikovat a shrnout vybrané molekulární mechanismy, které byly zkoumány u ALS – mitochondriální dysfunkce, aberantní meta‑ bolismus RNA a další. Molekulární a buněčné mechanismy ALS ALS je stále častěji považována za multi‑ systémové onemocnění. Změny v buněčných procesech mohou být přítomné nejen v moto‑ rických neuronech samotných, ale i v dalších buněčných populacích, jako jsou periferní, zánětlivé a gliové buňky. Například astrocyty a mikroglie se podílejí na uvolňování prozá‑ nětlivých mediátorů, které vedou k chronic‑ kému zánětu neuronů a toxicitě motorických neuronů (Le Gall et al., 2020). Patogenní mechanismy u ALS fungují prostřednictvím vzájemně souvisejících mo‑ lekulárních a genetických drah (Kiernan et al., 2011). K navrhovaným mechanismům se řadí (Obr. 1): nukleocytoplazmatické transportní de‑ fekty a změna transportu RNA molekul a RNA vazebných proteinů a aberantní metabolismus RNA, nesprávná lokalizace proteinů vázajících RNA včetně TDP-43 a FUS v cytoplazmě a následná změna transkripce a sestřihu, agregující proteiny včetně TDP-43 se hro‑ madí v cytoplazmě a narušují proteostázu, zhoršená reparace DNA (geny podílející se na reparaci DNA a zároveň spojeny s ALS - FUS, TARDBP, TAF15, SETX, EWRS1), mitochondriální dysfunkce vede ke zvý‑ šené tvorbě reaktivních forem kyslíku (ROS) a je považována za iniciační faktor u ALS, s mitochondriemi interaguje také několik proteinů spojených s ALS (SOD1, TDP-43, FUS), porucha axonálního transportu, akumulace neurofilament; dezorganizace cytoskeletu, zhoršený vezikulární transport (geny spo‑ jené s vezikulárním transportem a záro‑ veň spojeny s ALS – OPTN, VAPB, CHMP2B, UNC13A), který má za následek akumulaci proteinů, sekrece zánětlivých proteinů aktivovaný‑ mi mikrogliemi vedoucí k neurozánětu a neurotoxické aktivaci astrocytů, excitoxicita a dysfunkce oligodendrocytů (Mejzini et al., 2019). Mitochondriální dysfunkce Mitochondrie plní v buňce řadu důležitých funkcí včetně energetického metabolismu, biosyntézy lipidů, homeostázy vápníku a apoptózy. S mitochondriální dysfunkcí se setkáváme u řady neurodegenerativních onemocnění. Mitochondrie hrají klíčovou roli v přežití buněk. Předpokládá se, že na‑ rušení jejich struktury, dynamiky a bioener‑ getiky je zapojeno také do patogeneze ALS (Smith et al., 2019). Kvůli vysokým energetic‑ kým nárokům jsou neurony obzvlášť náchylné vůči dysfunkčnosti mitochondrií. Rozsáhlé po‑ škození mitochondrií má za následek odumí‑ rání buněk, protože již nemohou produkovat dostatek energie. V centrálním nervovém sys‑ tému (CNS) je dostatečná dávka energie, která je nutná pro přežití a excitabilitu neuronů většinou závislá právě na mitochondriálních zdrojích. K mitochondriální dysfunkci přispí‑ vají mutace v mitochondriální DNA, narušení transkripce a změněná dynamika mitochondrií. V patogenezi ALS může hrát roli snížená mi‑ tochondriální kapacita Ca 2+, změněná distribuce Obr. 1. Navrhované patogenní mechanismy u ALS (vytvořeno podle Mejzini et al., 2019)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=