HLAVNÍ TÉMA – VZÁCNĚJŠÍ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ CNS Vzácnější autoimunitní onemocnění CNS Autoimunitní encefalitidy Autoimunitní onemocnění s dominujícím postižením bílé hmoty mozku Onemocnění s dominujícím postižením mozkového kmene a mozečku Autoimunitní myelitidy Laboratorní biomarkery – antineurální protilátky u autoimunitních onemocnění CNS PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Dlouhodobá účinnost a bezpečnost siponimodu u pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou: analýza základních dat studie EXPAND a její extenze Centrálna neurogénna hypertermia Ovlivnění progrese roztroušené sklerózy pomocí terapie zaměřené na B lymfocyty Subkutánní forma levodopy – nová intervenční terapie Parkinsonovy nemoci Z POMEZÍ NEUROLOGIE Cytologie mozkomíšního moku v diagnostice neurologických chorob SDĚLENÍ Z PRAXE Vzácný syndrom, kde multioborová spolupráce pacientce významně pomohla www.solen.cz | www.neurologiepropraxi.cz | ISSN 1213-1814 | Ročník 24 | 2023 Neurologie pro praxi 2023
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(3):163 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 163 SLOVO ÚVODEM Vážené kolegyně a vážení kolegové, možná to někoho překvapí (mě ano), ale žijeme v módní době. Dámy vždy byly (a jsou) krásné a vždy vše dělaly pro to, aby krásné byly – viz například obrázek z 19. století – dámy jsou krásné. A štíhlé. (Protože mají korzety.) Ale už v 19. století také sportovaly. Třeba jezdily na kole. (Zase korzety?) A muži? V posledních desetiletích většina mužů byla střízlivá (teď nemluvím o alkoholu), oblékala se střízlivě, stříhali si vlasy střízlivě…. Ale dnes? Všechno je jinak. Muži mají často vyholené hlavy. Ještě častěji bujné vlasy na vrcholu a pod nimi vše ostříhané. A vousy. Dívám se kolem sebe a mám pocit, že vlna módy je silná, razantní. Zejména, ale ne jenom, u mladých. Je to něco zcela nového? Svět se změnil? Podíval jsem se do dějin a k mému překvapení to, co vidíme dnes, jsem našel už před staletími. Když se podíváme na burgundské dvořany z 15. století, vidíme účesy, které jsou vlastně moderní. Nelišily se od dnešní módy. I němečtí mladíci z Třetí říše byli ostříhaní jako dnešní mládež. Nebo mají dlouhé vlasy, přes uši, nebo až na ramena. Ale zase žádná novinka – podívejte se na anglické gentlemany z počátku 19. století. (Dámy mají samozřejmě korzety.) Vousy dominovaly od středověku, i před 150 lety. Naše mládež se svým vkusem příliš nevzdálila od 19. století. Korzety se už asi nenosí, to ale dámám na kráse neubírá. Tak to vidí nejenom dnešní muži. O módě by se asi dalo ještě hodně mluvit i psát. Obávám se však, že nejsem odborníkem. Vy možná ano. Na vaše příspěvky se i s redakční radou těší prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN předseda redakční rady
www.neurologiepropraxi.cz 164 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI TIRÁŽ Neurologie pro praxi Ročník 24, 2023, číslo 3 Předseda redakční rady: prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN Místopředseda redakční rady: prof. MUDr. Pavol Traubner, PhD. Redakční rada: prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., FRCP, doc. MUDr. Vladimír Donáth, PhD., prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc., FEAN, prof. MUDr. Egon Kurča, PhD., MUDr. Radim Mazanec, Ph.D., MUDr. Pavel Ressner, Ph.D., doc. MUDr. Robert Rusina, Ph.D., doc. MUDr. Matej Škorvánek, Ph.D. Širší redakční rada: doc. MUDr. Marek Baláž, Ph.D., prof. MUDr. Michal Bar, Ph.D., MUDr. Hana Brožová, Ph.D., MUDr. Miloslav Dvorák, PhD., doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN, prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, CSc., doc. MUDr. Jana Haberlová, Ph.D., doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D., prof. MUDr. Robert Jech, Ph.D., prof. MUDr. Peter Kukumberg, PhD., prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D., MUDr. Ján Necpál, MUDr. Svatopluk Ostrý, Ph.D., doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D., prof. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D., prof. MUDr. Jan Roth, CSc., doc. MUDr. Štefan Sivák, PhD., prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD., prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc., prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD., doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD., prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D., MUDr. Branislav Veselý, Ph.D., MUDr. David Zeman, Ph.D. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Šéfredaktorka: Mgr. Zdeňka Bartáková bartakova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Mgr. Tereza Krejčí Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 tel.: 233 340 201 Předplatné v ČR: Roční předplatné šesti čísel tištěné verze časopisu včetně supplement na rok 2023 pro ČR je 1 680 Kč. Cena elektronické verze předplatného je 1 008 Kč. Časopis můžete objednat: na www.solen.cz, e-mailem: predplatne@solen.cz nebo telefonem: 585 204 335. Předplatné v SR: Cena předplatného na rok 2023 je 36€, elektronická verzia 24€. Časopis si můžete objednat na www.solen.sk, na emailu: predplatne@solen.sk telefonem: (00421) 252 632 409 nebo faxem: (00421) 252 632 408 Všechny publikované články procházejí recenzí. Registrace MK ČR pod číslem 10340 ISSN 1213-1814 (print) ISSN 1803-5280 (online) Citační zkratka: Neurol. praxi. Časopis je excerpován do: EBSCO, Bibliographia Medica Čechoslovaca a Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. SLOVO ÚVODEM 163 prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN Slovo úvodem HLAVNÍ TÉMA – VZÁCNĚJŠÍ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ CNS 167 prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Vzácnější autoimunitní onemocnění CNS 168 MUDr. David Krýsl, Ph.D. Autoimunitní encefalitidy 180 MUDr. Martin Elišák, Ph.D., MUDr. Hana Mojžišová, doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., FESO Autoimunitní onemocnění s dominujícím postižením bílé hmoty mozku 187 prof. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. Onemocnění s dominujícím postižením mozkového kmene a mozečku 193 doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., MUDr. Petra Nytrová, Ph.D. Autoimunitní myelitidy 200 MUDr. Hana Mojžišová, MUDr. Martin Elišák, Ph.D., prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Laboratorní biomarkery – antineurální protilátky u autoimunitních onemocnění CNS
AKREDITACE n Účast bude v rámci celoživotního postgraduálního vzdělávání dle Stavovského předpisu č. 16 ČLK ohodnocena kredity pro lékaře PREZIDENT AKCE n prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN REGISTRAČNÍ POPLATEK n při registraci do 31. 7. 2023: 1 200 Kč n od 1. 8. 2023: 1 500 Kč n při registraci na místě: 1 700 Kč n 50% sleva pro lékaře do 35 let GARANTKY ODBORNÉHO PROGRAMU n MUDr. Štěpánka Brušáková, MBA n MUDr. Marta Vachová POŘADATEL A KONTAKT n společnost SOLEN, s. r. o., ve spolupráci s Centrem neurověd CEITEC MU, Brno n Rostislav Reininger 778 775 664, reininger@solen.cz Registrace a další informace na www.neuusti.cz ODBORNÝ PROGRAM ČTVRTEK 14. 9. 2023 13.00 Slavnostní zahájení prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN, MUDr. Štěpánka Brušáková, MBA, MUDr. Marta Vachová Epileptologie předsedající MUDr. Ján Macko ◼ Protizáchvatová medikace, současné možnosti – MUDr. Jana Zárubová ◼ SUDEP – MUDr. Hana Vacovská ◼ Hubněme do plavek – MUDr. Roman Macek ◼ Kazuistika – MUDr. Lucie Kozlová ◼ Dystonické záchvaty indicií ke vzácné diagnóze – MUDr. Tereza Havlíková, MUDr. Slávka Chmelíková TOS – thoratic outlet syndorm předsedající MUDr. Štěpánka Brušáková, MBA ◼ TOS – anatomie, klinika, diferenciální diagnostika – MUDr. Tomáš Bauer ◼ TOS – klinické vyšetření, EMG, konzervativní léčba – MUDr. Štěpánka Brušáková, MBA ◼ TOS – možnosti chirurgického řešení – MUDr. Ivan Humhej, Ph.D. Neuroanatomie doc. MUDr. Robert Bartoš, Ph.D. Výzkum u přeživších holokaust a jejich potomků prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN IP Neurologie letem světem MUDr. Štěpánka Brušáková, MBA, MUDr. Marta Vachová PÁTEK 15. 9. 2023 Cevní mozkové příhody předsedající MUDr. Ing. David Černík, Ph.D., MBA ◼ „Zbytečné“ kardioembolizační cévní mozkové příhody – MUDr. Ing. David Černík, Ph.D., MBA ◼ Intravenózní trombolýza u pacientů na antikoagulační terapii. Současnost a jak dál? – MUDr. Ján Macko ◼ Indikace intravenózní trombolýzy v léčbě ischemické CMP ve specifických klinických situacích – MUDr. Stanislav Neumann, FESO ◼ Poranění supraaortálních tepen – diagnostika a endovaskulární léčba – MUDr. Filip Cihlář ◼ Neurochirurgická revaskularizace – problematika extra‑intrakraniálních anastomóz – prof. MUDr. Martin Sameš, CSc. Neurooftalmologie předsedající MUDr. Jana Preiningerová Lízrová, Ph.D. ◼ Herpes zoster ophthalmicus – MUDr. Pavel Diblík, MBA ◼ Oční komplikace periferní parézy nervus facialis a možnosti jejich terapeutického řešení – přednášející bude doplněn ◼ Aktuální protokol vyšetření u pacientů s neuritis optiku ve spolupráci neurologa a oftalmologa – MUDr. Jana Preiningerová Lízrová, Ph.D. IP Soutěžní blok kazuistik předsedající MUDr. Štěpánka Brušáková, MBA, MUDr. Marta Vachová Témata budou doplněna 14.00 Závěr Změna programu vyhrazena. IP = interaktivní přednáška 14.–15. 9. 2023 ÚSTÍ NAD LABEM 3. dny praktické neurologie
www.neurologiepropraxi.cz 166 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 206 doc. MUDr. Zbyšek Pavelek, Ph.D., prof. MUDr. Martin Vališ, Ph.D. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost siponimodu u pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou: analýza základních dat studie EXPAND a její extenze 212 MUDr. Veronika Kissiová Centrálna neurogénna hypertermia 218 MUDr. Martin Elišák, Ph.D. Ovlivnění progrese roztroušené sklerózy pomocí terapie zaměřené na B lymfocyty 223 doc. MUDr. Marek Baláž, Ph.D., MUDr. Petra Havránková, Ph.D., doc. MUDr. Kateřina Menšíková, Ph.D. Subkutánní forma levodopy – nová intervenční terapie Parkinsonovy nemoci Z POMEZÍ NEUROLOGIE 227 RNDr. Kateřina Klíčová Cytologie mozkomíšního moku v diagnostice neurologických chorob SDĚLENÍ Z PRAXE 232 MUDr. Alexandra Jungová, Ph.D., Dr. Evgeni D. Kavrakov Vzácný syndrom, kde multioborová spolupráce pacientce významně pomohla NEUROLOGOVÉ SE PTAJÍ 237 MUDr. Jolana Marková, FEAN Má význam pro profylaxi migrény B2? 238 MUDr. Ondřej Škoda, Ph.D., FESO Budeme moci předepisovat „atomoxetin“? Využíváme systém CrossRef. S články můžete snadno pracovat díky jednoznačnému identi kátoru DOI. S NÁMI SE NEZTRATÍTE Časopis je indexován v databázi EBSCO
• Dlouhodobá účinnost a konzistentní bezpečnost1-7 • Vysoká adherence a perzistence díky infuzi jen 2krát za rok*†1,8 • Více než 9 let zkušeností9 • Celosvětově více než ~260 000 léčených pacientů s RRS a PPRS (k 3/2022)10 * Počáteční dávka 600 mg se podává ve dvou samostatných intravenózních infuzích1. ** www.sukl.cz. # V připadě, že se u pacientů nevyskytne u žadné z předchozích infuzí reakce související s infuzí (IRR) stupně 3 a zavažnějši, lze následně dávky podat kratší (2hodinovou) infuzi. † Žádné zvláštní rutinní testování mezi dávkami.1 Reference: 1. SPC OCREVUS (ocrelizumab), datum poslední revize textu: 30.3.2023. 2. DL Arnold et al, Long-term Suppression of MRI Disease Activity and Reduction of Global/Regional Volume: Loss resuls from OPERA OPERA I/II and ORATORIO Open-label Extension, ECTRIMS 2021, Poster P407. 3. Hauser SL et al, B-Cell Subset Depletion Following Ocrelizumab Treatment in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. AAN 2021 P15.206. 4. Hauser SL, et al. Association of Higher Ocrelizumab Exposure With Reduced Disability Progression in Multiple Sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2023;10:e200094. 5. Savelieva et al. Comparison of the B-Cell Recovery Time Following Discontinuation of Anti-CD20 Therapies, ECTRIMS 2017, EP1624. 6. Giovannoni G, et al, Long-Term Reduction of Relapse Rate and Confirmed Disability Progression after 7.5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis in the OPERA OLE. ECTRIMS 2021, Poster P723. 7. Hauser SL et al. Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis. Neurology. 2021;97(16):e1546-e1559. 8. Pineda at al, Adherence and Persistence to Disease-Modifying Therapies for Multiple Sclerosis and Their Impact on Clinical and Economic Outcomes in a US Claims Database, AAN 2021, presentation Number P15.228. 9. Hauser S et al. Poster P326 presented at ECTRIMS, 26–28 October 2022, Amsterdam, the Netherlands. 10. Roche Data on File, August 2022. Nedílnou součástí inzerce je Zkrácená informace o přípravku uvedená na následující straně. ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz JISTOTA A POHODLÍ = žiji svůj ŽIVOT Moje Uvidíme se za 6 měsíců! Zleva: Iva, Soňa, Jakub a Vendula s diagnózou RR-RS léčeni LP OCREVUS®. 2h INFUZE# x ROČNĚ*1
M-CZ-00003262 Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg – koncentrát pro infuzní roztok. Účinná látka: okrelizumab. Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou, s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování: Úvodní dávka 600 mg se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy rychlosti a způsobu dávkování u konkrétních případů naleznete v SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Při podávání okrelizumabu se mohou vyskytnout reakce související s infuzí (IRR). Příznaky mohu nastat v průběhu jakékoli infuze, ale nejčastěji během první infuze a v průběhu 24 hodin od podání (pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie a anafylaxe). Hypersenzitivní reakce se mohou projevit v průběhu jakékoli infuze, ale typicky se neprojevují v průběhu první infuze. U následných infuzí mají závažnější příznaky, než které nastaly dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na okrelizumab nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: Podání okrelizumabu musí být při aktivní infekci odloženo až do jejího odeznění. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) již byla při léčbě anti-CD20 protilátkami hlášena a měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a smrt. Před zahájením léčby okrelizumabem musí být proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV nesmějí být okrelizumabem léčeni. Pozdní neutropenie: Byly hlášeny případy pozdního nástupu neutropenie nejméně 4 týdny po podání, většinou st. 1 a 2, ale v některých případech i st. 3 a 4. Při podezření na infekci je doporučeno sledování hodnot neutrofilů v krvi. Malignity: Známá aktivní malignita je kontraindikací léčby okrelizumabem. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů nesmí být započata, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-lymfocytů nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby okrelizumabem. Doporučuje se očkovat pacienty sezónními usmrcenými chřipkovými vakcínami. Lékové interakce se nepředpokládají, protože okrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí během léčby přípravkem a 12 měsíců po poslední infuzi okrelizumabu používat antikoncepci. Okrelizumab je monoklonální protilátka IgG1 a může procházet skrze placentu. Je třeba se vyvarovat podávání okrelizumabu v těhotenství, pokud možný prospěch pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod. Nežádoucí účinky byly nejčastěji hlášeny jako IRR a infekce. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2°C–8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach - Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002. Datum první registrace: 8.1.2018. Datum vytvoření textu Zkrácené informace o přípravku: 21.9.2022, aktuální verze Souhrnu údajů o přípravku je dostupná na www.sukl.cz. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. Podrobné informace k dispozici na www.ema.europa.eu. ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(3):167 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 167 HLAVNÍ TÉMA Vzácnější autoimunitní onemocnění CNS prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika FN Motol, Praha Petr.marusic@fnmotol.cz Cit. zkr: Neurol. praxi. 2023;24(3):167 Článek přijat redakcí: 31. 5. 2023 Vzácnější autoimunitní onemocnění CNS prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. – editor hlavního tématu Neurologická klinika FN Motol, Praha Autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému jsou v posledních letech významně se rozvíjející oblastí. K tradičním nosologickým jednotkám, jako je roztroušená skleróza, vaskulitidy a paraneoplastické syndromy, přibývají postupně vzácnější, ale pro postižené pacienty neméně významné jednotky. Cílem hlavního tématu tohoto čísla je přehledové zpracování aktuálních informací právě o těchto vzácněji se vyskytujících onemocněních CNS a poskytnutí praktického návodu k jejich diagnostice a léčbě. Základní členění jednotlivých příspěvků bylo zvoleno podle převažující postižené oblasti CNS, ale zcela logicky dochází mezi jednotlivými příspěvky k určitému překryvu, protože řada onemocnění anatomické hranice nerespektuje. Zvlášť pak byla zpracována problematika laboratorních biomarkerů, která se s ostatními příspěvky také významně prolíná. Možnosti stanovení antineurálních protilátek doznalo v posledních letech jak značného rozšíření, tak i rozvoje v používaných metodách. Interpretace výsledku vyšetření však není vždy jednoduchá. Vzhledem k možnosti falešné pozitivity i negativity se doporučuje používat pro každou protilátku dvě metody detekce a protilátky vyšetřovat jak v séru, tak v likvoru. Diagnóza by se však vždy měla opírat o syntézu jednotlivých klinických i laboratorních nálezů a stanovení diagnózy autoimunitního onemocnění CNS může být v řadě případů obtížné. Imunosupresivní léčba může vést u některých onemocnění k úplné úpravě stavu a navození remise – to je důvod, proč bychom měli na možnou autoimunitní etiologii onemocnění vždy pomyslet. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům je však nutné indikaci k léčbě vždy zvažovat v kontextu celkového klinického obrazu i výsledků provedených vyšetření a její efekt s odstupem kriticky vyhodnotit. Chtěl bych poděkovat autorům všech příspěvků v tomto hlavním tématu za ochotu, se kterou se zpracování ujali, a za vysokou odbornou i edukační úroveň jejich textů.
NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2023;24(3):168-179 / www.neurologiepropraxi.cz 168 HLAVNÍ TÉMA Autoimunitní encefalitidy https://doi.org/10.36290/neu.2023.020 Autoimunitní encefalitidy MUDr. David Krýsl, Ph.D.1,2 1Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2Department of Clinical Neurophysiology, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg Autoimunitní encefalitidy (AIE) jsou autoimunitně podmíněná onemocnění centrálního nervového systému s dominujícím postižením mozkové kůry. Prevalence AIE je srovnatelná s encefalitidami infekční etiologie. Mohou se vyskytovat jako paraneoplastické syndromy (u kterých je abnormální imunitní odpověď podmíněna přítomností periferního tumoru), nebo jako syndromy neparaneoplastické (kde zřejmě hraje roli kombinace virového triggeru a vrozené dispozice). Mezi nejčastější AIE patří encefalitida s protilátkami proti glutamátovým N‑methyl‑D-aspartátovým recetorům (NMDAR encefalitida), limbická encefalitida s protilátkami proti leucin‑rich glioma inactivated proteinu 1 (LGI1 encefalitida) a některé syndromy dříve označované jako „klasické paraneoplastické“ – v dnešní terminologii „vysoce rizikové fenotypy“. Jedná se o limbickou encefalitidu s pozitivitou anti‑Hu a anti ‑CV2, rychle progredující cerebelární syndrom (většinou sdružený s protilátkami anti‑Yo) a stiff‑person syndrom (včetně jeho variant). V posledních letech bylo popsáno několik nových fenotypů, které si zaslouží pozornost, např. anti‑GFAP syndrom, anti‑GABAA receptorová encefalitida (relevantní v kontextu new‑onset refractory status epilepticus – NORSE) a syndrom s protilátkami anti‑IgLON5. Tento článek přináší základní přehled aktuálních informací ohledně AIE. Klíčová slova: encefalitida, autoimunitní onemocnění, NMDAR encefalitida, protilátky. Autoimmune encephalitides Autoimmune encephalitides (AIE) are autoimmune diseases of the central nervous system with predominant involvement of the cerebral cortex. The prevalence of AIE is comparable to that of encephalitis of infectious etiology. They can occur as paraneoplastic syndromes (in which the abnormal immune response is triggered by the presence of a peripheral tumor) or as non-paraneoplastic syndromes (where a combination of a viral trigger and an innate disposition seems to play a role). The most common AIEs include encephalitis with antibodies to glutamate N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR encephalitis), limbic encephalitis with antibodies to leucine-rich glioma inactivated protein 1 (LGI1 encephalitis) and syndromes formerly referred to as "classic paraneoplastic" – in today's terminology "high-risk phenotypes". These include limbic encephalitis with anti-Hu and anti-CV2 positivity, rapidly progressive cerebellar syndrome (usually associated with anti-Yo antibodies) and stiff-person syndrome (including its variants). In recent years, several new phenotypes have been described that deserve attention, such as anti-GFAP syndrome, anti-GABAA receptor encephalitis (relevant in the context of new-onset refractory status epilepticus - NORSE) and syndrome with anti-IgLON5 antibodies. This article provides a basic overview of current information regarding AIE. Key words: encephalitides, autoimmune diseases, NMDAR encephalitis, antibodies. 1. Autoimunitní encefalitidy: obecné charakteristiky 1. 1. Úvod Autoimunitní encefalitidy (AIE) jsou heterogenní skupinou imunitně podmíněných neinfekčních onemocnění mozku. Na rozdíl od demyelinizačních onemocnění je pro ně typické postižení mozkové kůry, které však může být kombinováno s autoimunitním zánětem v oblasti bílé hmoty, mozkového kmene, míchy nebo mozkových obalů (Abboud, 2021). AIE patří mezi vzácná onemocnění, ne však tak vzácná, aby nebylo možné se s touto diagnózou v běžné neurologické praxi setkat. Bodová prevalence AIE činila v roce 2004 cca 13,7 na 100 000 obyvatel, což je prevalence srovnatelná s encefalitidami infekční etiologie (Dubey, 2019). Jejich incidence roste i díky neustálému zdokonalování laboratorní diagnostiky AIE. MUDr. David Krýsl, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Department of Clinical Neurophysiology, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg dkrysl@gmail.com Cit. zkr: Neurol. praxi. 2023;24(3):168-179 Článek přijat redakcí: 15. 3. 2023 Článek přijat k publikaci: 20. 4. 2023
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(3):168-179 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 169 HLAVNÍ TÉMA Autoimunitní encefalitidy 1. 2. Etiopatogeneze AIE jsou zprostředkovány působením patogenních protilátek nebo autoagresivních imunitních buněk. U části AIE je tato dysimunitní odpověď způsobena přítomností nádoru a jedná se tedy o syndromy paraneoplastické. V ostatních neparaneoplastických případech není většinou spouštěč autoimunitní reakce znám – podobně jako u dalších autoimunitních chorob se i zde spekuluje o vlivu některých virů v kombinaci s vrozenou dispozicí. U pacientů s AIE se v osobní nebo rodinné anamnéze často vyskytují další autoimunitní onemocnění (autoimunitní thyroiditis, diabetes mellitus 1. typu, nespecifické střevní záněty, revmatologická onemocnění apod.). Pro diagnostiku, léčbu a prognózu je zásadní, zda jsou u pacienta přítomny antineurální protilátky (NAbs) a zda se jedná o protilátky proti povrchovým antigenům (NSAbs) nebo intracelulárním antigenům (ICAbs). NSAbs jsou považovány za přímo patogenní – svou vazbou na cílový antigen (většinou jde o součást receptoru nebo jiný, funkčně významný protein), dochází buď k ovlivnění funkce cílového proteinu (receptoru), jeho internalizaci (a tím k úbytku funkčních receptorů na cytoplazmatické membráně), nebo ke zničení cílové buňky, např. mechanismem komplementem zprostředkované buněčné smrti. Pokud se pomocí imunomodulační léčby podaří snížit produkci NSAbs, nebo eliminačními metodami tyto protilátky odstranit, dochází postupně k přirozené obnově cílových proteinů/receptorů a k navození remise onemocnění. ICAbs nejsou považovány za přímo patogenní – jedná se spíše o vedlejší projev primárně celulárně zprostředkované autoimunity. Imunomodulační léčba u syndromů sdružených ICAbs je výrazně méně úspěšná. Značná část pacientů s AIE nemá v séru a likvoru přítomny protilátky – hovoříme o tzv. protilátkově negativních AIE (antibody ‑negative AIE; ANAE). Dle literatury se procento pohybuje od 7 % u limbických encefalitid (LE) (Graus, 2016) až po 44 % v neselektovaných kohortách AIE (Lee, 2022). Přítomnost imunopatologických mechanismů lze v případech suspektní ANAE ozřejmit vyšetřením mozkomíšního moku (např. přítomnost pleocytózy, intratékální IgG syntézy výpočtem nebo izolovaných oligoklonálních pásů v likvoru), anebo použitím experimentálních metod, např. imunohistochemickým vyšetřením na tkáňových řezech. Prognóza ANAE je variabilní a velmi záleží na případné přítomnosti nádoru. Značná část těchto pacientů ale profituje z imunoterapie a bylo by chybou jim tuto léčbu odepřít s ohledem na negativitu protilátek. Laboratorní diagnostice protilátek je věnován zvláštní oddíl s názvem: Laboratorní biomarkery – antineurální protilátky u autoimunitních onemocnění CNS. Zkratky: ADEM – akutní diseminovaná encefalomyelitida, AIE – autoimunitní encefalitida, ANAE – protilátkově negativní autoimunitní encefalitida, AQP4 – aquaporin 4, BBE – Bickerstaffova kmenová encefalitida, HE – Hashimotova encefalitida, LE – limbická encefalitida, MOG – myelin oligodendrocyte protein, NMDAR – N-methyl-D- -aspartátový receptor, prot. – protilátky. Kritéria pro jednotlivé dg.: Jednoznačná limbická encefalitida: Splnění všech čtyř následujících kritérií: 1) subakutní rozvoj (< 3 měsíce) poruchy krátkodobé paměti, epileptických záchvatů nebo psychiatrických příznaků naznačující ovlivnění limbického systému, 2) bilaterální změny v T2-vážených obrazech a FLAIR na MR mozku s maximem mediotemporálně, 3) alespoň jedno z následujících: a) pleocytóza v likvoru, b) EEG nález epileptiformní aktivity nebo patologické pomalé aktivity temporálně, 4) vyloučení jiné diagnózy (viz Tab. 1). Bickerstaffova kmenová encefalitida: přítomnost hlavních klinických projevů tohoto onemocnění (hypersomnolence, oftalmoplegie a ataxie) nebo pozitivní protilátky anti- GQ1b, pokud nejsou klinické známky plně vyjádřeny. Jednoznačná diagnóza ADEM: splnění všech následujících pěti kritérií: 1) multifokální susp. zánětlivý, demyelinizační proces CNS jako první projev v životě, 2) encefalopatie nevysvětlitelná horečkou, 3) abnormní MR mozku: a) difuzní, nedokonale ohraničené, velké (> 1–2 cm) léze v bílé hmotě hemisfér, b) vzácně i T1-hypointenzní léze v bílé hmotě, c) mohou být přítomny změny v šedé hmotě thalamu či bazálních ganglií, 4) nepřítomnost nových klinických projevů či MR změn 3 měsíce po začátku onemocnění, 5) vyloučení jiné diagnózy (viz Tab. 1). Jednoznačná diagnóza NMDAR encefalitidy: splnění těchto tří kritérií: 1) subakutní rozvoj (< 3 měsíce) alespoň čtyř ze šesti skupin příznaků: a) abnormální chování nebo změna kognice, b) porucha řeči, c) epileptické záchvaty, d) extrapyramidové příznaky, e) porucha vědomí, f) autonomní dysfunkce nebo centrální hypoventilace, 2) alespoň jeden z následujících laboratorních nálezů: a) abnormní EEG (fokální nebo difuzní patologická pomalá nebo zhoršená organizace pozadí grafu, epileptiformní aktivita, extreme delta brush), pleocytóza nebo oligoklonální proužky v likvoru, 3) vyloučení jiné diagnózy (Tab. 1). Diagnózu lze stanovit také v případě přítomnosti tří skupin klinických příznaků a známého systémového teratomu. Hashimotova encefalitida: Splnění těchto šesti kritérií: 1) encefalopatie se záchvaty, myoklonem, halucinacemi nebo stroke-like epizodami, 2) subklinická nebo mírná klinická tyreopatie (obvykle hypotyreóza), 3) normální, nebo nespecifický nález na MR mozku, 4) pozitivita protilátek proti štítné žláze v séru (anti-TPO, anti-thyreoglobulin), 5) nepřítomnost onkoneurálních protilátek v séru nebo likvoru, 6) vyloučení jiné diagnózy (Tab. 1). Pravděpodobná ANAE: Je třeba splnit všechna čtyři následující kritéria: 1) subakutní rozvoj (< 3 měsíce) poruchy krátkodobé paměti, narušení kognitivních schopností nebo psychiatrických příznaků, 2) vyloučení dobře definovaných syndromů AIE (např. typická LE, Bickerstaffova kmenová encefalitida, ADEM), 3) nepřítomnost protilátek v séru a likvoru, 4) alespoň dvě z následujících kritérií: a) MR nález svědčící pro suspektní AIE, b) pleocytóza v likvoru, izolované OCB v likvoru nebo zvýšený IgG index (nebo obojí), c) mozková biopsie s nálezem zánětlivých změn a vylučující jinou etiologii (např. nádor), 4) vyloučení jiné diagnózy (Tab. 1). Obr. 1. Diagnostický algoritmus pro autoimunitní encefalitidy (upraveno podle (Graus, 2016)) Možná AIE Splňuje kritéria pro LE? Jednoznačná AIE Protilátky Jednoznačná AIE, specifický syndrom Jednoznačná AIE, specifický syndrom Jednoznačná BBE Jednoznačná NMDARE Jednoznačný ADEM Jednoznačná AIE, specifický syndrom Pravděpodobná HE Zvažte screening ve výzkumné laboratoři Zvažte screening ve výzkumné laboratoři Prot. AQP4, NMDAR nebo MOG? Zlepšení MRI nálezu? Prot. GQ1b nebo "c „core features“? Pravděpodobná AIE Pravděpodobná AIE Pravděpodobná AIE Pravděpodobná AIE Splňuje kritéria HE? Prot. NMDAR? Demyelinizace na MRI? Splňuje klinická kritéria NMDAR? Splňuje klinická kritéria BBE? Ne Ne Ne Ne Ne Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ano Ne Ne Ne Ne Ne Ne Ne Povrchové nebo onkoneur. prot.? Protilátky proti štítné žláze? Splňuje kritéria pro ANAE? Přehodnoťte dg.
NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2023;24(3):168-179 / www.neurologiepropraxi.cz 170 HLAVNÍ TÉMA Autoimunitní encefalitidy 1. 3. Dělení AIE Pro potřeby klinické praxe bylo mezinárodním konsenzem navrženo dělení na možnou (possible), pravděpodobnou (probable) a jednoznačnou (definite) AIE (Graus, 2016) (Obr. 1). Pro diagnózu možné AIE musí být splněna všechna tři následující kritéria: 1) subakutní rozvoj (< 3 měsíce) poruchy krátkodobé paměti, kognitivní dysfunkce, nebo psychiatrických příznaků, 2) alespoň jedno z následujících: a) nové ložiskové neurologické příznaky, b) epileptické záchvaty nevysvětlitelné předchozím záchvatovým onemocněním, c) pleocytóza v likvoru, d) MR nález svědčící pro encefalitidu, 3) vyloučení jiné diagnózy (Tab. 1). Diagnózu pravděpodobné AIE je možné stanovit u těch pacientů s možnou AIE, u kterých je přítomen charakteristický klinický obraz (např. NMDAR encefalitidy nebo Bickerstaffovy kmenové encefalitidy), nebo splňují kritéria protilátkově negativní (antibody‑negative) AIE (ANAE) nebo jsou u nich přítomna ložiska demyelinizace na MR (a jedná se tedy o pravděpodobnou akutní diseminovanou encefalomyelitidu – ADEM, nebo syndrom z NMO spektra či asociovaný s anti‑MOG protilátkami). Diagnóza jednoznačné (definite) AIE vyžaduje buď splnění kritérií pro jednoznačnou limbickou encefalitidu (LE), nebo diagnózu pravděpodobné AIE a současně přítomnost specifických protilátek. Např. diagnózu jednoznačné NMDAR encefalitidy lze stanovit u pacientů s pravděpodobnou NMDAR encefalitidou, u nichž je potvrzena přítomnost anti‑NMDAR protilátek. Podobně diagnózu anti‑MOG syndromu můžeme stanovit v případě pravděpodobné AIE s demyelinizačními lézemi na MR mozku a pozitivitou anti‑MOG protilátek. Pro diagnostická kritéria jednotlivých podskupin AIE viz legenda k obrázku 1. 1. 4. Průběh AIE AIE jsou nejčastěji onemocnění monofázická nebo progresivní; typický je subakutní rozvoj během dnů až týdnů (< 3 měsíce), často po nespecifickém virovém onemocnění. Náhlý vznik příznaků v rámci minut a hodin je pro AIE necharakteristický a měl by vést k diferenciálně diagnostické úvaze o jiné (např. vaskulární) příčině. Chronický průběh v řádu let je také méně obvyklý, ale vyskytovat se může, např. u syndromů asociovaných s protilátkami proti leucine‑rich glioma‑inactivated proteinu 1 (LGI1 encefalitida), contactin‑associated proteinu 2 (CASPR2 encefalitida), dipeptidyl‑peptidase ‑like proteinu 6 (DPPX encefalitida) nebo u nověji definovaného syndromu s protilátkami proti Ig‑Like Domain‑Containing Proteinu 5 (IgLON5 syndrom). S přibývajícími informacemi z rozsáhlejších kohort pacientů a jejich delšího sledování je zjevné, že některé AIE relabují, např. u encefalitidy s protilátkami proti glutamátovým N‑methyl‑D-aspartátovým receptorům (NMDAR encefalitida) je během dvou let po zaléčení riziko relapsu 12 %, u LGI1 encefalitidy až 31 % (méně u pacientů léčených rituximabem – RTX) (Titulaer, 2013; Thaler 2021). Dobře dokumentován je také přechod AIE do obrazu jiného autoimunitního onemocnění nervového systému, např. roztroušené sklerózy. Konkrétní četnost těchto tzv. overlap syndromů není známá, stejně jako možný vliv imunologické léčby AIE na pozdější rozvoj jiného autoimunitního onemocnění u disponovaného jedince. 1. 5. Anamnéza a klinické příznaky V anamnéze pacientů s podezřením na AIE je kromě autoimunitní komorbidity vhodné pátrat po možných triggerech autoimunitního zánětu v podobě febrilií, nespecifického virového onemocnění či vakcinace; s ohledem na možnou paraneoplastickou etiologii některých AIE je, zvláště u dospělých a zejména seniorů, důležitý údaj o kouření, abúzu alkoholu, nechtěném poklesu váhy, nechutenství, gastrointestinálních potížích apod. Důležitý je údaj o užívaných lécích. V poslední době byl zjištěn vyšší výskyt AIE u pacientů užívajících léky ze skupiny inhibitorů tumor necrosis faktoru alfa (TNF‑alpha: adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab) a onkologických léků ze skupiny immune checkpoint inhibitorů (anti‑programmed cell death-1 (PD-1), např. pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab). Klinické příznaky AIE jsou velmi pestré a mohou se prolínat. Charakteristická je komTab. 1. Diferenciální diagnostika autoimunitních encefalitid. Upraveno podle (Krýsl, 2015; Graus, 2016) Infekce CNS Encefalitida vyvolaná virem herpes simplex (HSE) Encefalitida vyvolaná virem HHV6 (zejm. u pacientů po transplantaci kostní dřeně) Neurolues HIV encefalopatie Whippleova choroba Vaskulitidy Primární angiitida CNS Sekundární vaskulitidy CNS Revmatologická onemocnění: Systémový lupus erythematodes Sjögrenův syndrom Antifosfolipidový syndrom Cerebrovaskulární onemocnění Trombózy mozkových žil a žilních splavů Globální hypoxie Metabolická encefalopatie Wernickeova encefalopatie Septická encefalopatie Nádorová onemocnění a komplikace onkologické léčby Gliomatosis cerebri Primární lymfom CNS Metastázy CNS Leptomeningeální karcinomatóza či lymfomatóza Projevy toxicity chemoterapie a radioterapie Oportunní infekce Neurodegenerativní onemocnění Sporadická forma Creutzfeldt-Jakobovy choroby Alzheimerova choroba Kleine-Levinův syndrom Mitochondriální choroby Vrozené poruchy metabolismu (zejm. u dětí) Intoxikace a polékové encefalopatie* Epilepsie *včetně posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) a abstinenčních syndromů
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(3):168-179 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 171 HLAVNÍ TÉMA Autoimunitní encefalitidy binace kognitivních a psychiatrických příznaků s epileptickými záchvaty (včetně status epilepticus – SE); mohou se však vyskytovat také příznaky extrapyramidové (myoklonus, dyskineze), autonomní, kmenové (např. poruchy vertikálních či horizontálních konjugovaných očních pohybů, opsoklonus), mozečkové (ataxie), hypotalamické (sekundární narkolepsie – kataplexie, endokrinní dysfunkce), míšní a v neposlední řadě také poruchy spánku (insomnie, hypersomnie, parasomnie) (Obr. 2). Postižení centrálního nervového systému se navíc může kombinovat s poruchou periferní. Díky této pestrosti příznaků mají AIE širokou diferenciální diagnostiku (Tab. 1); často jsou zvažována onemocnění neurodegenerativní a vzácnější metabolické či genetické syndromy. Mezi nejčastější diagnózy, u kterých je iniciálně chybně zvažována diagnóza AIE patří funkční neurologické poruchy, psychiatrické dg., neurodegenerativní onemocnění včetně Creutzfeldt‑Jakobovy choroby, mozkové nádory (gliomy, primární lymfom CNS) a epilepsie (Flanagan, 2023). V posledních letech byl detailněji studován výskyt protilátek u pacientů s de novo psychotickými příznaky a výskyt NMDAR encefalitidy u neselektovaných pacientů s psychózou se ukázal být nízký. Izolované psychiatrické příznaky mají jen asi 4 % pacientů s NMDAR encefalitidou. Pacienti s psychotickými příznaky a pozitivitou anti‑NMDAR protilátek měli častěji přidružená autoimunitní onemocnění, další neurologické příznaky, atypický obraz, abnormní EEG nález a obvykle rozvoji psychózy předcházelo nespecifické virové onemocnění (Guasp, 2021). Problematika epileptických záchvatů a epilepsie sdružené s autoimunitní encefalitidou je podrobněji diskutována níže. 1. 6. Diagnostika Diagnostika AIE se opírá o klinický obraz a vyšetření protilátek ze séra a likvoru. Mezi významné pomocné metody patří zejména magnetická rezonance (MR) mozku, elektroencefalografie (EEG) a vyšetření likvoru, v menší míře také pozitronová emisní tomografie (PET). Velký význam mají také onkoscreeningová vyšetření. Biopsie mozku nepatří mezi standardní vyšetření u AIE. Přehled nejčastějších AIE dle asociovaných protilátek je uveden v tabulce 2. 1. 6. 1. Vyšetření protilátek Laboratorním vyšetřením protilátek se věnuje zvláštní oddíl: „Laboratorní biomarkery – antineurální protilátky u autoimunitních onemocnění CNS“. Nicméně několik základních principů vyšetření protilátek je vhodné zmínit i na tomto místě. V případě, že pomýšlíme na AIE, je vhodné vyšetřovat párově sérum a likvor. Většina protilátek je sice lépe diagnostikovatelná ze séra, existují však důležité výjimky. Zejména se jedná o protilátky proti N1 podjednotce glutamátových N‑methyl‑D-aspartátových receptorů (anti‑NMDAR), diagnostických pro NMDAR encefalitidu. Tyto protilátky mohou být přítomny pouze v likvoru a samotné vyšetření séra u pacienta s podezřením na toto onemocnění by mohlo vést k falešně negativním výsledkům. Intratékální produkce protilátek je významná dále u protilátek proti receptorům α‑amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionové kyseliny (AMPAR encefalitida). Až na některé výjimky (např. NMDAR encefalitida) je klinicky velmi obtížné odlišit, o jaký typ AIE (tj. jaký typ přidružené protilátky) se jedná, a je proto vhodné vyšetřovat celý panel protilátek, který by v základu měl zahrnovat přinejmenším: 1) protilátky proti povrchovým antigenům ze séra i likvoru pomocí cell ‑based assay (CBA): anti‑NMDAR, anti‑AMPAR, anti‑LGI1, anti‑CASPR2, anti‑GABABR), 2) vysoce rizikové protilátky ze séra pomocí imunoblotu (anti‑Hu, anti‑Yo, anti‑Ri, anti‑Ma2, anti‑CV2 a anti‑amfifyzin) a anti‑GAD65 protilátky pomocí RIA/ELISA s konfirmací imunoblotem (ze séra). Je potřeba si uvědomit, že komerční kity nemají 100% senzitivitu a specificitu a vyskytují se jak falešně negativní, tak falešně pozitivní nálezy. Ve velkém souboru 6 213 pacientů mělo 404 (6,5 %) potvrzenou přítomnost protilátek pomocí imunohistochemického vyšetření na tkáňových řezech, přičemž pouze 163 (40 %) z těchto pacientů bylo pozitivních na komerčních CBA kitech. 42 (18 %) bylo následně pozitivních pro anti‑LGI1, anti‑AMPAR a anti‑GABAAR při re‑testu na in‑house CBA kitech. Pro zmíněné protilátky bylo tedy procento falešně negativních na komerčních CBA kitech 18 % (Graus, 2016). Naopak falešná pozitivita na komerčních kitech (typicky při vyšetření séra na anti‑NMDAR protilátky) souvisí s použitím permeabilizovaných transfekovaných buněk, u kterých může docházet k vazbě sérových protilátek na intracelulární, nikoli povrchové, antigeny. Konečně je třeba zdůraznit, že značné procento pacientů s AIE (cca 10 %) nemá zjistitelné známé protilátky ani pomocí vysoce citlivých experimentálních metod. Tito pacienti jsou tedy skutečně „protilátkově negativní“ Obr. 2. Klinické příznaky autoimunitních encefalitid. Jednotlivé okruhy příznaků se mohou vyskytovat izolovaně, ale častěji dochází k prolínání příznaků z různých oblastí, jak se snaží naznačit tento obrázek. Mezi velmi časté patří kombinace kognitivních a psychiatrických s epileptickými záchvaty Ep. záchvaty Kognitivní Mozečkové, míšní Meningy Poruchy vědomí Poruchy spánku Kmenové Expy Autonomní Psychiatrické
NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2023;24(3):168-179 / www.neurologiepropraxi.cz 172 HLAVNÍ TÉMA Autoimunitní encefalitidy („antibody‑negative autoimmune encephalitis; ANAE“) – buď proto, že onemocnění je zprostředkováno převážně buněčnou imunitou, nebo proto, že přítomné protilátky nejsou dosud známy. Seznam protilátek je každý rok obohacen o nové, recentně např. protilátky proti SEZ6L2 (seizure ‑related 6 homolog like-2) nebo protilátky proti kainátovým receptorům (GlukK2). 1. 6. 2. MR mozku MR mozku je indikována u všech pacientů s podezřením na AIE, jednak k vyloučení některých diferenciálních diagnóz (Tab. 1) a dále k ověření přítomnosti určitých pro AIE, charakteristických nálezů. Pro LE, tj. AIE u které dominuje postižení limbického systému – zejména mediotemporálních oblastí, amygdaly a hipokampu – je charakteristický nález T2/FLAIR hypersignálních změn mediotemporálně oboustranně (Obr. 3a). Tyto změny mohou být asymetrické, nebo vzácně i unilaterální. Diferenciálně diagnosticky mohou být při tomto MR nálezu zvažovány signálové změny navozené proběhlým epileptickým záchvatem či SE, v případě unilaterálního nálezu tumory či fokální kortikální dysplazie. V typických případech LE dochází následně během týdnů až měsíců k progresivnímu rozvoji atrofie hipokampů (Obr. 3 b) až do MR obrazu hipokampální sklerózy (HS). Až u 30 % LE je MR obraz normální (zvl. u LE sdružené s protilátkami anti‑GAD65). Z dalších AIE má na MR mozku poměrně charakteristický nález encefalitida s protilátkami proti GABAA receptoru (GABAAR encefalitida), syndrom s protilátkami proti gliálnímu fibrilárnímu acidickému proteinu (anti‑GFAP syndrom) a tzv. CLIPPERS (Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids). GABAAR encefalitida je akutní encefalitidou postihující jak děti, tak dospělé. Vyskytují se u ní četné záchvaty a SE, kognitivní příznaky, změny chování a porucha vědomí. Syndrom může probíhat pod obrazem NORSE (new‑onset refractory SE). Na MR mozku se objevují multifokální T2/FLAIR hyperintenzní změny kortikálně a kortikoTab. 2. Vybrané syndromy autoimunitních encefalitid dle přidružených protilátek Antigen Mechanismy Demografie Klinické příznaky Tu Outcome NMDAR IgG1-anti-GluN1: ovlivnění vazby EphB2R, internalizace NMDAR F : M = 4 : 1; 95 % < 45 let, 37 % < 18 let viz příslušný oddíl teratom (% dle věku, 58 % u žen nad 18 let) Ad integrum ≈ 85 % Relapsy ≈ 12 % AMPAR Anti-GluA2: disociace z TARP, internalizace AMPAR, inzerce Ca2+AMPAR, zvýšení permeability pro Ca2+, Na+ F : M = 9 : 1 LE 65 % (thymom, SCLC) Léčba tumoru rozhoduje Parciální nebo úplná úprava v ≈ 70 % Relapsy ≈ 16 % GABABR Anti-GABAb1: interference s baklofenem indukovanou aktivací GABAB1R F : M = 1 : 1 (> 50 let) LE 50 % (SCLC) Léčba tumoru rozhoduje Parciální nebo úplná úprava v ≈ 70 % Relapsy ano, frekvence nejasná GABAAR Anti-GABAAR: selektivní snížení GABAAR na synapsích (neznámý mechanismus) Difuzní či multifokální encefalitida, NORSE < 5 % (thymom) Ad integrum 23 %, u 64 % částečná úprava 13 % mortalita (SE, sepse) LGI1 IgG4-anti-LGI1: ovlivnění interakce LGI1 s disintegrinem a ADAM22, 23; redukce presyn. Kv1.1 kanálů a postsynaptických AMPAR 65 % M (> 60 let) LE, FBDS 5–10 % (thymom) Parciální nebo úplná úprava u 70–80 % Návrat do práce u 35 % Relapsy 27–34 % CASPR2 Anti-CASPR2: ovlivnění gephyrinových clusterů na inhibičních synapsích Morvanův syndrom, LE, získaná neuromyotonie 20–50 % (thymom) 48 % dobrý, 44 % částečný efekt terapie Relaps ≈ 25 % DPPX IgG anti-DPPX: downregulace DPPX a draslíkových kanálů (Kv4.2) 57 (36–69 let) GIT příznaky: průjmy, pokles tělesné hmotnosti, následně psychiatrické příznaky, zmatenost, záchvaty, tremor, myoklonus, nystagmus; hyperekplexie; může připomínat PERM < 10 % (lymfom) 60 % částečná úprava, 23 % bez zlepšení (většina neléčených), 17 % zemřelo IgLON5 Neznámý M; 64 (46–83 let) Nestabilita, ataxie, expy, bulbární příznaky, kognitivní deficit, obstrukční spánková apnoe se stridorem, parasomnie 0 % 59 % zemřelo, menšina zlepšena po imunoterapii Zkratky: AMPAR – protilátky proti receptoru α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionové kyseliny, CASPR2 – contactin-associated protein 2, DPPX – dipeptidyl-peptidase-like protein 6, F – ženy, GABAAR – receptor pro γ-aminomáselnou kyselinu typu A, GABABR – receptor pro γ-aminomáselnou kyselinu typu B, GIT – gastrointestinální, GluA2 – A2 podjednotka AMPA receptoru, GluN1 – N1 podjenotka glutamátových N-methyl-D-aspartátových receptorů, IgLON5 – Ig-Like Domain-Containing Protein 5, LE – limbická encefalitida, LGI1 – leucin-rich glioma inactivated protein 1, M – muži, NMDAR – N-methyl-D-aspartátové receptory, PERM – progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, SCLC – malobuněčný karcinom plic, TARP – TCR gamma alternate reading frame protein
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(3):168-179 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 173 HLAVNÍ TÉMA Autoimunitní encefalitidy ‑subkortikálně temporálně, frontálně a v oblasti bazálních ganglií. U cca 1/3 pacientů může být přítomen periferní nádor, obvykle thymom. Imunomodulační a případně onkologická léčba bývá úspěšná. Anti‑GFAP syndrom je autoimunitní meningo‑encefalomyelitida s dobrou odezvou na kortikosteroidy. Postihuje většinou pacienty ve 4. a 5. deceniu, projevuje se kognitivními a kmenovými příznaky v kombinaci s ataxií a myelitidou. U cca 20 % je přítomen periferní tumor. Na MR mozku je asi v 1/3 případů přítomen charakteristický obraz s mnohočetnými T2 hyperintenzními lézemi a perivaskulární radiální enhancement po podání Gd (Obr. 3c). Diagnostická je přítomnost anti‑GFAP protilátek (vyšetření není dostupné v podobě komerčních kitů). Efekt léčby je dobrý, nicméně rekonvalescence bývá protrahovaná. 1. 6. 3. Likvor Kromě MR mozku je vyšetření likvoru druhou významnou pomocnou metodou při podezření na AIE. Jednak je velmi důležité vyšetřovat přítomnost NAbs párově ze séra a likvoru (viz výše), ale další součásti likvorového vyšetření mohou přinést podpůrné argumenty pro přítomnost imunopatie. V případě patologického nálezu bývá u AIE přítomna mírná lymfo‑monocytární pleocytóza (20–200 buněk/μl), může být vyšší bílkovina a albumin v likvoru a mohou být přítomny známky intratékální syntézy IgG (zvýšený IgG index, ≥ 2 izolovaných OCB v likvoru). Výraznější pleocytóza (maximálně 900 buněk/μl) byla u AIE publikována ve zcela ojedinělých kazuistikách a počet buněk nad 1 000/μl je třeba považovat za nález svědčící spíše proti diagnóze AIE a ve prospěch jiné, obvykle infekční příčiny. Pleocytóza bývá výraznější na počátku onemocnění, známky intratékální syntézy IgG se objevují s odstupem, u OCB většinou až několika týdnů. Nález v likvoru však u AIE může být normální – např. u značného procenta pacientů s LGI1 encefalitidou – a vyšetření likvoru proto nelze využít k vyloučení AIE. 1. 6. 4. EEG EEG je dobře dostupné, neinvazivní vyšetření, které u pacientů se suspektní AIE přináší řadu užitečných informací. V první řadě pomáhá při odlišení AIE od psychiatrické diagnózy – u pacientů s AIE je EEG nález v naprosté většině případů abnormní. Pokud jsou psychiatrické příznaky atypické nebo jsou přítomny anamnestické red flags svědčící pro možnou AIE, abnormní EEG může podpořit podezření na AIE a posílit motivaci k doplnění dalších vyšetření (likvor, protilátky). U řady pacientů s AIE se vyskytují, zvláště v časných fázích encefalitidy, epileptické záchvaty a SE, včetně nekonvulzivního SE. EEG pomáhá subklinické záchvaty a NCSE odhalit a nastavit patřičnou léčbu. U AIE probíhajících Obr. 3b. Charakteristický vývoj mediotemporální atrofie u limbické encefalitidy; na T1 vážených sekvencích je patrná postupná atrofizace hipokampů bilat (snímky zleva doprava a odshora dolů ukazují vývoj u limbické encefalitidy anti-Hu během cca 2,5 roku) Obr. 3c. Charakteristický MR obraz u anti-GFAP syndromu; na T2 vážených sekvencích (vlevo) jsou patrné difuzní hypersignální změny v bílé hmotě, na postkontrastních T1 vážených obrazech je patrný charakteristický radiální enhancement periventrikulárně Obr. 3a. Charakteristický MR obraz limbické encefalitidy (zvýšení signálu na FLAIR sekvencích mediotemporálně bilaterálně)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=