www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(4):286-292 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 287 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Novinky v léčbě myasthenia gravis mentu a neonatálního Fc receptoru (FcRn, krystalizovatelný fragment neonatálního receptoru), patří sem i léčiva působící na úrovni B a T lymfocytů a některých cytokinů. Velkou výhodou je rychlý efekt a menší výskyt nežádoucí účinků v porovnání s klasickou imunosupresí. Výraznou limitací jejich použití v běžné klinické praxi může být předpokládaná vysoká cena. Cílovou skupinou pro studie bývají pacienti s generalizovanou formou myasthenia gravis (gMG), kteří na chronické imunosupresivní medikaci mají subjektivní i objektivní myastenické příznaky a nedosáhli alespoň minimální manifestace (MM). Nejedná se o pacienty s vysokou aktivitou choroby (v myastenické krizi nebo v relapsu). Pacienty nejhůře odpovídající na současnou léčbu označujeme jako refrakterní, je jich kolem 5–15 %. Většinou je podmínkou, že na kombinované imunosupresi (glukokortikoidy a druhé imunosupresivum (IS)) přetrvávají myastenické příznaky nebo zůstávají výrazné vedlejší účinky léčby (Narayanaswami et al., 2021). Jiní autoři kladou důraz na MG‑ADL (activities of daily living/škála denních aktivit) ≥ 6. Při opakovaném podáváním IVIG nebo plazmaferézy ale může být vyzkoušeno jen jedno IS (Harris et al., 2020). AChR Ab pozitivní pacienti bývají zařazeni vždy. U MuSK Ab pozitivních nelze použít inhibitory komplementu, protože aktivace komplementového systému se nepodílí na jejich patofyziologii. Séronegativní pacienti mohou vstoupit do studie jen vzácně (Tab. 1) a např. u efgartigimodu není indikace na tuto skupinu rozšířena, i když se studie účastnili. Většina studií s novými léčivými přípravky mívá poměrně jednotná vstupní kritéria. Jedná se o pacienty s gMG a MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) II–IV, tedy s lehkou až těžkou generalizovanou formou, kdy buď dominuje slabost končetinového a trupového svalstva (IIa–IVa) nebo bulbárního (IIb–IVb) (Jaretzki et al., 2000). Většinou se dominantně sleduje pokles QMGS (kvantifikované myasthenia gravis skóre) (Tab. 2) a MG‑ADL (Tab. 3). Studijní medikace bývá přidávána k chronické terapii ve stabilní dávce, např. dávka glukokortikoidů musí být stejná více jak 4 týdny, u imunosupresiv 3–6 měsíců apod. Zdaleka ne ve všech studiích se ale jednalo o refrakterní MG pacienty (Menon et al., 2020; Howard et al., 2017). První schválený blokátor C5 složky komplementu, ekulizumab (Soliris), je právě na podkladě studií indikován u refrakterní gMG s pozitivitou AChR Ab. První schválený inhibitor FcRn – efgartigimod (Vyvgart) je indikován jako přídatná terapie ke standardní léčbě dospělých AChR Ab + pacientů s gMG (prehledy. sukl.cz). Inhibitory C5 složky komplementu Cílem léčby je zabránit rozštěpení proteinu C5 konvertázou na C5a a C5b, a tím zablokovat formování MAC, které vede k destrukci nervosvalové ploténky. Touto inhibicí se dále sníží míra zánětu potencovaná solubilní C5a složkou komplementu (Tannemaat et Verschuuren, 2020). Ekulizumab a ravulizumab se podávají intravenózně, zilucoplan se užívá subkutánně. U pacientů na této léčbě je zvýšené riziko výskytu meningitidy způsobené Neisseria meningitidis, proto je nutné očkování nejpozději 14 dní před zahájením léčby. Používají se oba typy vakcín, jak proti B kmenům (nejčastěji Bexsero), tak proti kmenům A, C, W-135 a Y (nejčastěji Nimenrix). Mezi běžné nežádoucí účinky patří bolesti hlavy a nazofaringitida. Ekulizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti C5 složce komplementu. Je již více jak 10 let používán pro paroxyzmální noční hemoglobinurii (PNH) a atypický hemolytický uremický syndrom (AHUS). Od roku 2017 je schválená pro refrakterní formu MG na podkladě výsledků studie REGAIN. Vedle zlepšených hodnot MG‑ADL, QMGS a dalších testů oproti placebu (Howard et al., 2017) bylo možné po přechodu Obr. 1. Mechanismus účinku vybrané biologické léčby (upraveno podle Alabbad, Sawsan et al., 2022). Jednotlivé mechanismy popsané zleva doprava a od horního řádku: 1. T CAR: geneticky modifikované T lymfocyty jsou vybaveny speciálními receptory na povrchu, ty jim umožní vyhledat příslušnou buňku (nádorová nebo lymfocyt) mající na svém povrchu cílový antigen a podílí se na její destrukci. 2. Zablokováním BAFF monoklonální protilátkou, nedojde k navázání na receptor a snižuje se tím aktivace prolife‑ race a diferenciace B lymfocytů a tedy schopnost přežití B lymfocytu. 3. Zablokováním molekuly CD 20 nebo CD19 monoklonálními protilátkami dochází k navození apoptózy a deple‑ ci B lymfocytů. 4. Zablokování molekuly CD 38 dochází k apoptóze a lýze plazmatických buněk. 5. Inhibitor proteozomu narušuje homeostázu plazmatické buňky hromaděním proteinu, což vede k apoptóze. 6. Inhibitory komplementu blokují rozštěpení C složky komplementu, což zabrání tvorbě komplexu C5b-9 (také na‑ zývaný MAC – membrane attack comlex) a tím je snížena destrukce nervosvalové ploténky. 7. Blokátory FcRn neumožní navázat IgG na FcRn, ty tím nejsou chráněny proti lýze a dochází ke snížení imunoglo‑ bulinů v krvi. Vysvětlení zkratek: Ach – acetylcholin; AChR acetylcholinový receptor; C – komplement, C5b-9 – složky terminál‑ ního komplementu; FcRn – neonatální Fc receptor; BAFF –„B cell activating factor of the TNF family“; T-CAR – chi‑ merický antigenní receptor T lymfocytů; CD – „cluster of differeniation“ T lymfocyt B lymfocyt CD20 CD19 CD38 Inhibitor proteozomu Bortezomid Krátce žijící plazmablasty Dlouho žijící plazmatické buňky Imunoglobuliny FcRn C1q Zilucoplan C3b C5a Ravulizumab Pozelimab Eculizumab C5b C5 Konvertáza Neuromuskulární spojení AChRs C5b-9 C5b-9 Ach Aktivace komplementovaného systému Rozanolixizumab Efgartigimod Batoclimab Nipocalimab BAFF-R Rituximab Inebilizumab TAK-079 BAFF Belimumab T lymfocyt T-CAR
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=