www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(4):286-292 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 291 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Novinky v léčbě myasthenia gravis Placebem kontrolované myastenické studie s nipocalimabem a batoclimabem fáze III ještě probíhají. Existují data, která by mohla potvrzovat bezpečnost nipocalimabu v těhotenství (Menon, Barnett et Bril, 2020). Probíhá také studie s efgartigimodem a nipocalimabem u dětí ve věku 2–18 let. Studie s Orilanolimabem (Alexion) byla sponzorem předčasně ukončena. Léčba cílená na B lymfocyty Depleci B buněk způsobují monoklonální protilátky vážící se na molekuly CD 20 a CD 19. Jediným v praxi používaným zástupcem cílícím na CD 20 molekulu je stále jen rituximab (RTX). Jedná se o humanizovanou chimérickou monoklonální protilátku, jejíž efekt dle provedených metaanalýz není jednoznačný, ale u některých pacientů k zlepšení klinického stavu jednoznačně dochází. MM dosáhlo i u AChR Ab+ 30 % pacientů, u MuSK Ab+ to bylo 72 % (Nowak et al., 2022; Tandan et al., 2017). Terapie je v této chvíli indikována u MuSK Ab+, když není efekt iniciální imunoterapie a u AChR Ab pozitivních refrakterních pacientů po selhání ostatní terapie (Týblová, 2023; Narayanaswami et al., 2021). Další léčiva cílící na molekulu CD 20 sice existují (ublituximab), některé jsou dokonce běžně používané, jako např. ocrelizumab a ofatumumab, ale zatím neprobíhají žádné další studie. Studie s protilátkou proti CD19 molekule Inemibilizumabem, fáze III, stále probíhá. Nepřímo B lymfocyty ovlivňuje i IL-6, který má vliv na jejich diferenciaci. Tocilizumab a satralizumab jsou monoklonální protilátky proti receptoru pro IL-6. Již jsou v neurologii používané u neuromyelitis optica. K nežádoucím účinkům patří bolesti hlavy a kloubů, vyrážka apod. Další terapie snižující aktivitu nebo počet B lymfocytů bude zmíněna jen v krátkosti. Buď je teprve ve fázi II (Mezagitamab – TAK-079) nebo dokonce u fáze II nedošlo ke statisticky významnému zlepšení MG skóre oproti placebu (belimumab, iscalizumab) (Hewett et al., 2018). Některé léky vypadají stran účinku slibně, ale výzkum se pozastavil (bortezomid, telitacicept) (Schneider‑Gold et al., 2017; Mantegazza et Antozzi, 2018). Mezagitamab a daratumumab jsou monoklonální protilátky cílené proti CD38 molekule na plazmatických buňkách, proti CD40 působí iscalimizumab. Belimumab a telitacicept řadíme mezi monoklonální protilátky proti strukturám patřících do „rodiny“ TNF cytokinů („tumor necrosis factor“). Belimumab je protilátka proti BAFF (B‑cell activating factor), telitacicept je inhibitor BlyS (BLymphocytes stimulator), což je jen jiný název pro BAFF. Tyto molekuly jako kostimulátory hrají úlohu v buněčném vývoji a přežití lymfocytů. Bortezomid je inhibitor proteozomu, který poškozuje plazmatické B buňky narušením jejich homostázy hromaděním proteinu, což vede k apoptóze. Lék je používán k terapii mnohočetného myelomu. Použití léku je bohužel provázeno komplikacemi včetně neurotoxicity (polyneuropatie). Bruton’s tyrosine kináza (tolebrutinib) je důležitý faktor pro aktivaci a přežití B lymfocytů (Sánchez‑Tejerina et al., 2022). Fáze III studie s tolebrutinibem byla ukončena předčasně. Souběžně prováděné studie u roztroušené sklerózy probíhají dále (clinicaltrials.gov). Léčba cílená na T lymfocyty Další novou výzvou jsou geneticky upravené T lymfocyty pacienta (Chen et al., 2019). Přidává se RNA chimerický antigenní receptor (CAR) nebo chimerický autoprotilátkový (autoantibody) receptor (CAAR) cílící proti určité molekule na povrchu buňky určené k destrukci. Chimerické antigenní receptory obvykle kombinují vazebné místo pro antigen z monoklonální protilátky s efektorovou funkcí T lymfocytů. Cílem je eliminace buňky s příslušným antigenem. Např. v hematologii se používají CD19 specifické CAR‑modifikované T lymfocyty, které se váží na B lymfocyty u hematologických onkologických onemocnění (Lysák, 2015). Lze očekávat cytokinovou reakci jako nežádoucí účinek. V současné době u pacientů s MG probíhají tři studie. CD 19 CAR‑T fáze I u pacientů s refrakterní formou MG, MuSK‑CAART pro MuSK Ab+ (Oh, O’Connor et Payne, 2020) a fáze II studie Descartes-08 (BCMA CART (B‑cell maturation antigen)) (clinical.trials.gov). Další léky Ještě existují zmínky o zvažovaných studiích s cladribinem (nukleosidový analog deoxyadenosinu), CIC-1 (chloridový kanál) inhibitorem, tofacinitibem (anti ‑Janus tyrosine kináza), blinatumomabem (anti‑CD19) a secukinabem (anti‑IL17) (clinical.trials.gov; Menon et al., 2020). Závěr Výzkum nových léků u generalizované formy MG se posunul v posledních letech výrazně dopředu a je podpořen výsledky placebem kontrolovaných studií. Zatím se jejich bezpečnostní profil a rychle nastupující efekt zdá velmi slibný. Je otázkou, zda výhledově dojde k radikální změně strategie léčby u generalizované formy MG, včetně eliminace chronického podávání kortikoidů, jak tomu bylo např. u roztroušené sklerózy. Bohužel bude hodně záviset na ceně léku. Práce byla podpořena projektem VFN v Praze MZ ČR-RVO-VFN64165, grantem VFN GIP-20-L-14-212, výzkumným pro‑ gramem Univerzity Karlovy: Cooperatio Neuroscience a projektem Národního ústavu pro neurologický výzkum (Program EXCELES, ID: LX22NPO5107) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU. LITERATURA 1. Alhaidar MK, Abumurad S, Soliven B, Rezania K. Current Treatment of Myasthenia Gravis. J Clin Med. 2022;11(6):1957. doi:10.3390/jcm11061597. 2. Alabbad S, AlGaeed M, Sikorski P, Kaminski HJ. Monoclonal Antibody-Based Therapies for Myasthenia Gravis. Bio‑ Drugs. 2020;34(5):557-566. doi:10.1007/s40259-020-00443-w. 3. Beecher G, Putko BN, Wagner AN, Siddiqi ZA. Therapies Directed Against B-Cells and Downstream Effectors in Generalized Autoimmune Myasthenia Gravis: Current Status. Drugs. 2019;79(4):353-364. doi:10.1007/s40265-019-1065-0. 4. Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study. Lancet Neurol. 2023;22(5):383394. doi:10.1016/S1474-4422(23)00077-7. 5. Chen Y, Sun J, Liu H, et al. Immunotherapy Deriving from CAR-T Cell Treatment in Autoimmune Diseases. J Immunol Res. 2019;20195727516. doi:10.1155/2019/5727516. 6. Devalaraja-Narashimha K, Huang C, Cao M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pozelimab alone or in combination with cemdisiran in non-human primates. PLoS
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=