www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2023;24(5):346-352 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 349 HLAVNÍ TÉMA Precizní neuroonkologie – realita a perspektivy radioterapii a alkylační chemoterapii. Avšak zkoumány jsou nové možnosti léčby, konkrétně ovlivnění aktivity IDH1/2 mutovaného enzymu, nebo přímo onkogenních efektů 2-HG. Uvádíme následující příklady, které ukazují možné perspektivní léky i pro tuto skupinu nádorů CNS. Výsledky a jejich případné zavedení do praxe přinesou další klinické studie. Selektivní inhibitory IDH mutovaného enzymu zahrnují léčiva jako ivosidenib, vorasidenib, nebo látky s označením DS-1001b a BAY1436032. Ivosidenib je selektivní inhibitor mutované IDH1. Tento lék je již běžně používán v léčbě refrakterní akutní myeloidní leukemie. Ivosidenib prokázal účinnost ve studii fáze I u 66 dospělých pacientů s recidivujícím gliomem s mutací IDH1 (Mellinghoff et al., 2020). Parciální odpověď na léčbu (PR) a stabilizace onemocnění (SD) byla pozorována u 1, resp. 44 pacientů. Vyšší četnost odpovědí na léčbu, delší celkové přežití (OS) i přežití bez progrese choroby (PFS) bylo pozorováno ve skupině pacientů bez kontrast‑enhancujícího onemocnění na MRI. Ivosidenib také zpomaloval dynamiku růstu nádoru. Vorasidenib je duální inhibitor IDH1 a IDH2, který byl zkoušen u 52 pacientů s IDH mutovaným gliomem, u kterých došlo k recidivě po standardní léčbě. Pacienti byli rozděleni do skupin bez kontrast‑enhancementu (N = 22) a s enhancementem (N = 30) na MRI (Mellinghoff et al., 2021). Opět byl pozorován vyšší účinek léčby u skupiny non-enhancujících gliomů s mediánem PFS 36,8 měsíce a četnost SD 72,7 %. Na základě slibných údajů o účinnosti IDH inhibitorů získaných během těchto dvou studií probíhá v současnosti multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III INDIGO (NCT04164901) ověřující léčbu vorasidenibem v dávce 50 mg denně u pacientů s IDH1/2 – mutovaným reziduálním nebo rekurentním gliomem grade 2 po chirurgické léčbě. První výsledky jsou očekávány v roce 2024. DS-1001 b je další perorální selektivní inhibitor IDH1, u něhož byl zaznamenán dobrý průnik hematoencefalickou bariérou. V preklinickém experimentu byl prokázán efekt DS-1001 b na snížení hladiny 2-HG, podporu diferenciace glií a zpomalení růstu nádoru (Machida et al., 2020). V současné době probíhá s tímto preparátem studie fáze II, do které jsou zařazováni pacienti s IDH1-mutovanými gliomy grade 2 (NCT04458272), kteří nebyli léčení předchozí chemoterapií nebo radioterapií. Podobně BAY1436032 je pan‑IDH1 inhibitor, který prokázal snížení produkce onkometabolitu 2-HG a zpomalení růstu nádorů v preklinickém experimentu a publikovány byly rovněž slibné výsledky u pacientů s low‑grade IDH1-mutovanými gliomy (Pusch et al., 2017; Wick et al., 2021). IDH inhibitory tedy mají značný potenciál stát se prvními účinnými cílenými léčivy, která budou využitelná u IDH‑mutovaných difuzních gliomů, vše v souladu s principy precizní onkologie. PARP inhibitory jsou léky již používané pro některé typy zhoubných nádorů, například karcinom ovaria. Blokují enzym poly(ADP ‑ribózo)polymerázu, proto název PARP inhibitory. Zabraňují nádorovým buňkám opravovat jejich poškozenou DNA a působí tedy jejich zánik. Zahrnují léčiva jako olaparib, nilaparib, nebo pamiparib, která mohou být také přínosná v léčbě IDH‑mutovaných gliomů. Nadbytek 2-HG totiž zhoršuje schopnost nádorových buněk s mutací IDH opravovat dvouvláknové zlomy DNA systémem homologní rekombinace (HR), což vede k závislosti na opravě poškození DNA zprostředkované poly(ADP ‑ribózo)polymerázou (PARP). Defekt HR tudíž činí IDH-mutované gliomy citlivé k PARP inhibitorům (Sulkowski et al., 2017). V klinické studii fáze II OLAGLI byl hodnocen olaparib u 35 pacientů s recidivujícím IDH‑mutovaným gliomem po předchozí radioterapii a alespoň jedné linii alkylační chemoterapie (Ducray et al., 2021). Šestiměsíčního PFS dosáhlo 31 % pacientů a pozorovány byly 2 PR a 14 SD. Probíhají klinická hodnocení s dalšími PARP inhibitory u pacientů s IDH‑mutovanými gliomy, jako například niraparib (NCT05076513), kombinace pamiparibu s temozolomidem (NCT03914742) nebo kombinace olaparibu s durvalumabem (NCT03991832). Inhibitory DNA methyltransferázy jsou další skupinou moderních léků schválených již pro některé hematologické malignity. Decitabin a 5-azacytidin mohou být také přínosné v terapii IDH‑mutovaných gliomů. 2-HG způsobuje globální hypermetylační fenotyp (G‑CIMP), což indukuje epigenetické změny, poruchy regulace a aberantní genovou expresi. Inhibitory DNA metyltransferázy umožňují omezit patologickou hypermetylaci a reaktivovat tumor‑supresorové geny. Obě látky v preklinických experimentech prokázaly účinnost u IDH‑mutovaných gliomů, kde zpomalovaly růst nádoru a podporovaly gliální diferenciaci (Turcan et al., 2013; Yamashita et al., 2019). V publikované sérii 12 pacientů s recidivujícími IDH‑mutovanými gliomy, kteří byli léčeni 5-azacytidinem, došlo ve dvou případech k dlouhodobé stabilizaci onemocnění (18 a 22 měsíců) (Federici et al., 2020). Výzkum hypometylačních látek v léčbě IDH‑mutovaných gliomů dále pokračuje v prospektivních klinických studiích (5-azacytidin – NCT03666559, ASTX727 – NCT03922555). Imunoterapie představuje vysoce perspektivní součást protinádorové léčby. Využívá princip stimulace vlastního imunitního systému k rozpoznání a zničení „cizí“ nádorové tkáně v organismu. Používá se již například pro nádory prsu, plic, melanom, hematologické malignity aj. V neuroonkologii je imunoterapie využitelná vzhledem k tomu, že IDH1 R132H mutovaný enzym je jako neoantigen exprimován ve všech IDH‑mutovaných nádorových buňkách, jeho peptidy jsou prezentovány na hlavním histokompatibilním komplexu (MHC) II. třídy a zároveň není přítomen v normálních tkáních. Výsledky klinické studie fáze I vakcíny IDH1 R132H (IDH1-vac) aplikované u nově diagnostikovaných IDH‑mutovaných astrocytomů grade 3 a 4 potvrdily účinnost tohoto přístupu, kdy vakcína byla dobře tolerována a vyvolala imunitní odpověď u 93 % pacientů (Platten et al., 2021). Aktuálně probíhá multicentrická, tříramenná, randomizovaná studie fáze I u pacientů s recidivujícím IDH ‑mutovaným gliomem, v níž je IDH1-vac porovnávána s avelumabem a kombinací IDH1vac a avelumabu (NCT03893903). Využití principů precizní neuroonkologie v terapii IDH wild‑type gliomů Tato skupina nádorů má horší prognózu. Ale i u IDH nemutovaných gliomů a především glioblastomu byla zkoumána řada cílených léčiv zaměřených na některé významné molekulárně‑genetické aberace. Jednou z nejčastějších aberací běžně se vyskytující u GBM je amplifikace genu EGFR, nebo pří-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=