NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(1):19-25 / www.neurologiepropraxi.cz 20 HLAVNÍ TÉMA Humánne priónové ochorenia – „state of the art“ 2023 Patogenéza Neuropatologický nález napr. pri CJD je charakterizovaný spongiformnými zmenami v sivej hmote, gliózou (osobitne hypertrofickou astrocytózou), rarefakciou neuropilu, stratou neurónov a depozitmi priónového proteínu (PrP) (Iwasaki, 2017). Kým priónová „infekčnosť“ a propagácia už má nejaké vysvetlenia, tak mechanizmy, ktorými PrPSC spôsobuje poškodenie neurónov a neuropatologické zmeny, zostávajú nejasné. Zdá sa, že práve oligomerické pravdepodobne neinfekčné formy patologicky konfigurovaného PrP (krátke fibrily) sú zodpovedné za neurotoxicitu (Chiesa et al., 2003). Gén priónového proteínu sa označuje skratkou PRNP. Je umiestnený na krátkom ramienku 20. chromozómu (Obr. 1), pričom translačný proces podlieha jednému RNA exónu. To má za následok, že nie je možné alternatívne spojovanie úsekov RNA a štandardne vzniká PrP ako polypeptíd s 253 aminokyselinami. Fyziologický solubilný PrPC je 32 kDa veľký glykofosfatidylinozitolom ukotvený povrchový membránový glykoproteín exprimovaný v mnohých tkanivách, v najvyššej miere však v CNS. PrP plní fyziologické funkcie v nervovom systéme (rast axónov, diferenciácia neuronálnych a gliových elementov). PrP sa zároveň pripisujú patologické mechanizmy pri neurodegeneráciách, ale napr. aj v onkogenéze (Grimaldi et al., 2022). PrP je u cicavcov stabilne exprimovaný a medzidruhová homogenita PrP sa pohybuje v rozpätí 92,9 – 99,6 % zhody sekvencie aminokyselín (Schätzl et al., 1995). Miera zhody štruktúry PrP je podľa všetkého rozhodujúca pri možnosti prenosu PO z jedného na druhý biologický druh (tzv. prelomenie medzidruhovej bariéry). Rovnako je potrebné zdôrazniť, že genetický model myši neschopnej syntézy PrP (PrP knock ‑out mice) nerozvinie scrapie ani po intracerebrálnej inokulácii dostatočného množstva PrPSc (Sailer et al., 1994). Pojem infekčnosť býva v súvislosti s PO spájaný aj s mechanizmom, ktorým dochádza ku konverzii fyziologického rozpustného PrPC na patologický nerozpustný PrPSc. Jeden z modelov procesu konverzie hovorí, že jeden PrPSc vytvorí s jedným PrPC heterodimér. Ich vzájomná interakcia má za následok zmenu terciárnej stereoštruktúry rozpustného PrPC na nerozpustný PrPSc (tzv. zmena z α‑helixu na β‑helix) (Obr. 2). Tento proces sa opakuje a množstvo PrPSc rastie geometrickým radom (Joshi et Ahuja, 2023). Proces konverzie sa môže spustiť vniknutím nadprahového množstva PrPSc do zdravého organizmu (najnižšia prahová dávka je pri priamej intracerebrálnej inokulácii). Konverzia na PrPSc je možná aj extracerebrálne (sekundárne lymfatické orgány, krv, svaly). PrPSc sa šíri v organizme centripetálnym smerom, do CNS aj periférnym nervovým systémom. Druhou možnosťou sú mutácie PrP génu, ktoré podmieňujú spontánnu alebo uľahčujú podmienenú konverziu PrPC na PrPSc. Poznáme viaceré molekulové mechanizmy neurotoxicity PrPSc. Napr. PrPSc viazaný z vonkajšej strany na bunkovú membránu vyvoláva fosforyláciu PERK (eukaryotický translačný iniciačný faktor 2 alfa kinázy 3) so znížením translačných procesov a tým proteosyntézy, alebo ovplyvnením NMDA receptora spôsobuje nadmerný influx Ca2+ s rozvratom aktínového cytoskeletu a kolapsom bunky (Mercer et Harris, 2022). Neuróny s nadprahovým množstvom PrPSc sú aj cieľom astrocytov a buniek mikroglie (vrodená imunita), ktoré spôsobujú ich nekrózu. Zároveň je potrebné uviesť, že organizmus prirodzene toleruje PrPC, ako aj sekvenčne rovnaký PrPSc a tým nevzniká výraznejšia zápalová reakcia (získaná imunita). V súčasnosti hovoríme aj o tzv. prion‑like neurodegeneráciách. Sú charakterizované akumuláciou deformovaných proteínov, ktorá má za následok úbytok neurónov a tvorbu plakov. Patrí sem Alzheimerova choroba (amyloid‑β), Parkinsonova choroba (α‑synukleín), Huntingtonova choroba (huntingtín) a najnovšie aj guamský komplex (amyotrofická laterálna skleróza + parkinsonizmus a demencia), ktorý je charakterizovaný ako Obr. 2. Schematické zobrazenie PrPC a PrPSc (upravené podľa https://www.shutterstock.com/image‑ -vector/prion-composed-protein-misfolded-form-prions-126252041) Obr. 1. Gén priónového proteínu schématicky. V hornej polovici sú zobrazené vybrané patogénne mutácie a v dolnej polovici vybrané polymorfizmy (upravené podľa Mead, 2006) 1 OPRD 2 OPRD OPRI P105L P105T P102L G114V A117V G131V Y145Stop R148H Q160Stop D178N V180I T183A H187R T1884 T188K T188R E196K F198S E200K D202N V203I R208H M232T M232R P238S 253aa S230S R228R Q212Q N171S H177H V161V G142S M129V G124G A117A E219K Q217R Q212P E211Q V210I 91 P68P 1 51
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=