www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2024;25(1):19-25 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 23 HLAVNÍ TÉMA Humánne priónové ochorenia – „state of the art“ 2023 trancia je preukázaná v skupine variantov (E200K, D178N, P102L, A117V, 6-OPRI, 5-OPRI a P105L) (Obr. 4). Na druhej strane spektra patogénnych variantov sú mutácie V210I, V180I a M232R, ktorých penetranciu charakterizuje celoživotné riziko v rozpätí 0,1 – 10,0 % (Obr. 5). Konfigurácia v kodóne 129 podobne ako pri sporadických a získaných PO ovplyvňuje riziko vzniku a rýchlosť progresie genetických PO, na druhej strane sa nezdá, že by ovplyvňovala vek vzniku ochorenia. Fenomén anticipácie nebol pri genetických PO potvrdený (ani v prípadoch OPRI). Zmeny génu PrP sú unifikujúcim faktorom genetických PO. V kontraste s tým je fenotypová klinická heterogenita manifestácie jednotlivých ochorení. Z historického hľadiska rozpoznávame tri klasické fenotypy (gCJD, GSS a FFI). Reálna prax nám ukazuje prekrývanie sa týchto typov. Rôzne prezentácie nie sú dané iba rôznymi mutáciami, ale sú bežné aj v jednej postihnutej rodine alebo dokonca u jednovaječných dvojčiat (Appleby et Shetty et Elkasaby, 2022). V každom prípade je možné klinický fenotyp rozdeliť aj podľa trvania ochorenia na rýchlo progredujúce varianty (približne 2/3 PO, smrť do 2 rokov od vzniku, najčastejšie mutácie E200K a D178N) a pomaly progredujúce varianty (GSS a varianty OPRI) (Obr. 5). Klinické prejavy gCJD sú prakticky totožné so sCJD. Nálezy na MR mozgu a pozitivita RT‑QuIC v likvore umožňujú vo veľkej väčšine prípadov stanoviť diagnózu. FFI je spôsobená mutáciou D178N – podmienkou ale je alela 129M. Je totiž kuriozitou, že mutácia D178N s homozygotnou konšteláciou 129VV zapríčiňuje typický fenotyp gCJch. FFI a GSS majú nižšiu záchytnosť typickej patológie v MR obraze a pri RT‑QuIC testoch. Táto skutočnosť sťažuje ich diagnostiku. FFI je extrémne zriedkavá (celosvetovo opísaných asi 50 rodín) autozómovo dominantne dedičná prionóza (poznáme aj sporadickú formu – sFI) charakterizovaná včasnou poruchou spánku, dennou únavou až zneschopňujúcou vyčerpanosťou, úzkosťou, halucináciami, paranoidnými bludmi a vegetatívnou nestabilitou (tachykardia, kolísavá artériová hypertenzia, záchvaty potenia, poruchy dýchania). Postupne sa zvýrazňuje kognitívna porucha, pridáva sa dyzartria, dysfágia a ataxia a ochorenie končí smrteľne v priemere po 18 mesiacoch od vzniku. Agresívny variant má v pozícii 129 konfiguráciu MM. V diagnostike môžu byť prínosné metodiky, ktoré potvrdia hypometabolizmus v oblasti talamu (SPECT, PET) (Cracco et Appleby et Gambetti, 2018). Cielené genetické testovanie a autopsia mozgu diagnostickú záhadu vyriešia, ak sa k týmto vyšetreniam pristúpi. GSS je ochorenie s autozómovo dominantným vertikálnym prenosom, pričom kauzálnou príčinou sú mutácie génu PrP. Viac ako 80 % prípadov spôsobuje mutácia P102L (veľká časť prípadov sú spontánne mutácie génu), ale známy je aj celý rad ďalších (napr. P105L, P105S, A117V, G131V, A133V, Y145X). Klasický fenotyp tvorí mozočková ataxia s poruchou postoja a chôdze, postupne sa rozvíja kognitívna porucha a dementný syndróm. Klinický obraz dopĺňa extrapyramídový syndróm a spasticita dolných končatín (Rusina et al., 2013). Tesař a kolektív porovnali 7 vlastných pacientov s 87 ďalšími z literatúry (všetci mutácia P102L) a dospeli k záveru, že v súbore existujú 4 klinické fenotypy: klasický, GSS s areflexiou a parestéziami, GSS s „čistou“ demenciou a CJch‑like GSS (Tesař et al., 2019). Priemerné trvanie tejto relatívne pomaly sa rozvíjajúcej prionózy je 47 – 59 mesiacov. Z vyššie uvedených dôvodov zohráva v stanovení diagnózy veľmi dôležitú úlohu genetické testovanie a autopsia mozgu. Klinické prejavy OPRI závisia od počtu opakovaní. Penetrancia sa zvyšuje s počtom opakovaní. Nižší počet opakovaní (menej ako 8) charakterizuje skorší vznik ochorenia a fenotyp gCJch. Vyšší počet opakovaní (viac ako 8) charakterizuje skôr fenotyp GSS a dlhší priebeh ochorenia. Variabilita je však napriek týmto orientačným pravidlám veľká. Sú opísané aj 1-OPRD a 2-OPRD. Prvá oktadelécia sa považuje za benígny polymorfizmus a druhá za vzácny patogénny variant (Ladogana et Kovacs, 2018). Tzv. stop kodón mutácie spôsobujú vznik skrátenej verzie PrPSc, ktorá sťažuje membránové ukotvenie proteínu. Patologickým substrátom je hlavne amyloidová angiopaObr. 5. Dĺžka prežívania pacientov s genetickými PO podľa typu mutácie (prevzaté s povolením z Goldman et Vallabh, 2022) 100 % 75 % 50 % 25 % 0 % 0 10 20 P105L 5–OPRI 6–OPRI P102L E200K D178N A117V 30 Obr. 4. Genetické PO: počty prípadov v závislosti od frekvencie a penetrancie jednotlivých mutácií (prevzaté s povolením z Goldman et Vallabh, 2022) 600 500 400 300 200 100 0 E200K P102L D178N 6–OPRI 5–OPRI A117V P105L E196K 8–OPRI H187R P105T F198S 9–OPRI 7–OPRI T183A Y163X G114V S132I Q160X E211D Y218N rank prevalence 100 % 75 % 50 % 25 % 0 % number of cases cumulative proportion of cases with high–penetrance variants
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=