NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(2):97-106 / www.neurologiepropraxi.cz 100 HLAVNÍ TÉMA Rastúci význam genetiky a koncept genetického testovania v oblasti Alzheimerovej choroby a príbuzných demencií. Skúsenosti z jedného centra a neurozápal (Liu et al., 2013). Liečba AD zameraná na ApoE by sa mala orientovať na obnovenie fyziologického stavu funkcie ApoE prostredníctvom zvýšenia expresie protektívnej izoformy ApoE2 a/alebo znížením expresie ApoE4 (Liu et al., 2013). Rovnako sú skúmané stratégie zamerané na zvýšenie lipidizácie molekuly ApoE4 a tým inhibíciu jej škodlivých účinkov (Noveir et al., 2022). Stále však neexistuje jednoznačný dôkaz o prepojení amyloidovej a tau proteínovej patológie v mozgu, ako ani presný mechanizmus, akým ApoE4 stimuluje rozvoj tau proteínovej patológie. Ďalšou prominujúcou otázkou naďalej ostáva, čo spôsobuje neurodegeneráciu u ApoE4 nenositeľov, ktorých je minimálne 30 % spomedzi LOAD. Od roku 2005 prebieha intenzívne hľadanie ďalších kauzálnych génov pre Alzheimerovu chorobu s neskorým začiatkom, ale aj iné demencie so skorým začiatkom. Postupne boli objavované ďalšie gény. Ďalšie významné gény susceptibility na Alzheimerovu chorobu V ďalšom texte opisujeme tri gény susceptibility na Alzheimerovu chorobu. V literatúre sa uvádzajú ako gény susceptibility na AD so skorým aj neskorým začiatkom. Individuálna vnímavosť a potenciálna interakcia s inými génmi, hlavne s APOE, bude pravdepodobne hrať zásadnú úlohu pri vytváraní individuálneho rizika. Gény TREM2, ABCA7 a SORL1 majú ako „nové“ gény susceptibility najrobustnejšiu podporu významu prostredníctvom celogenómových asociačných štúdií (GWAS) a metaanalýz (okrem ApoE) (Holstege et al., 2022). Samozrejme je potrebné povedať, že pri porovnaní s významom ApoE predstavujú len menej ako 5 % prípadov LOAD, ich význam však narastá v kategórii EOAD či už s familiárnym, alebo sporadickým výskytom. TREM2 TREM2 (triggering receptors expressed on myeloid cells – TREMs receptors) predstavujú receptorovú rodinu modulujúcu nešpecifickú imunitu. Sú exprimované na mnohých bunkách imunitného systému vrátane neutrofilov, monocytov, mikroglie a osteoklastov. Napomáhajú odstraňovaniu bunkového debrisu a opotrebovaných proteínov bez aktivácie excesívneho zápalu. Zriedkavé mutácie v TREM2 géne sú asociované s rizikom Alzheimerovej choroby, ale aj s rizikom FTD/ ALS komplexu (Winfree et al., 2023). V našej kohorte 100 pacientov sme identifikovali zatiaľ troch s mutáciou TREM2 p. R62H, všetci traja boli zároveň nositeľmi ApoE4/3, takže posúdiť mieru patologického efektu je zložité (Ďurmanová et al., 2022). Hoci mutácie TREM2 ani zďaleka nedosahujú význam ApoE, ukázali však dovtedy neznáme prepojenie Alzheimerovej choroby s mikrogliou a zápalom a tým aj novú cestu výskumu. ABCA7 V roku 2011 dve celogenómové asociačné štúdie identifikovali gén ABCA7 (ATP binding cassette subfamily A member 7) ako nový lokus náchylnosti na Alzheimerovu chorobu s neskorým začiatkom (Reitz et al., 2013). Zistenie potvrdili aj ďalšie metaanalýzy (Lambert et al., 2013). V súčasnosti vieme, že ABCA7 kóduje proteín, ktorý patrí do rodiny ABC transportérov. Podieľa sa na metabolizme fosfolipidov a cholesterolu a pravdepodobne zasahuje do trafickingu amyloidu beta. ABCA7 knock‑outované myši akumulovali Aβ40 a Aβ42 omnoho rýchlejšie ako kontroly. ABCA7 proteín sa tiež podieľa na mikrogliálnej fagocytóze a imunitných procesoch (Schelenberg et Montine, 2012). Na I. neurologickej klinike v Bratislave ABCA7 mutácie testujeme v rámci panelu génov, ktorý uvádzame nižšie. V našej kohorte sme zatiaľ mutáciu ABCA7 neodhalili. V rakúskej kohorte šesťdesiatich pacientov s demenciou so skorým začiatkom identifikovali jedného pacienta s patogénnym variantom v géne ABCA7 s vekom začiatku v 47. roku života, ktorý však mal zároveň duplikáciu génu pre APP, takže posúdiť mieru patologického efektu je rovnako ťažké (Silvaieh et al., 2023). SORL1 SORL1 (sortilin related receptor 1) patrí medzi kandidátne gény pre EOAD a čiastočne LOAD od roku 2004. Jeho génový produkt je transmembránový receptor, ktorý participuje na transporte vezikúl z bunkovej membrány do Golgiho aparátu a zároveň sa podieľa na traffickingu beta amyloidu. Mutácie SORL1 sú zriedkavou príčinou Alzheimerovej choroby so skorým začiatkom (Schelenberg et Montine 2012). Rovnako aj SORL1 mutácie testujeme v rámci spomínaného panelu génov. V rakúskej kohorte šesťdesiatich pacientov s demenciou so skorým začiatkom identifikovali dvoch pacientov so SORL1 mutáciou. Jeden z pacientov mal fenotyp logopenickej AD s vekom začiatku v 58. roku života a druhý fenotyp kortikobazálnej degenerácie (CBD) s vekom začiatku v 51. roku života (Silvaieh et al., 2023). V našej kohorte sme zatiaľ mutáciu SORL1 neodhalili. Deceleračný alebo protektívny gén pre Alzheimerovu chorobu CD33 Zaujímavým objavom je zapojenie polymorfizmu v géne CD33, SNP rs3865444, do patogenézy Alzheimerovej choroby. CD33, tiež známy ako imunoglobulín viažuci kyselinu sialovú lektín-3 (Siglec-3), je transmembránový receptor, ktorý hrá dôležitú úlohu v patogenéze AD inhibíciou absorpcie amyloidu beta mikrogliou. Prvotné štúdie preukázali, že rs3865444 polymorfizmus mierne zvyšuje riziko AD (Hollingworth et al., 2011; Naj et al., 2011), ďalšie štúdie a metaanalýzy však preukázali, že znižuje riziko AD, OR 0,80 a predlžuje vek začiatku ochorenia (Ebbert et al., 2014; Lambert et al., 2013). Tento efekt je však prítomný len u ApoE4 nositeľov. V multicentrickej slovenskej štúdii, v ktorej sme vyšetrili vzorky 206 LOAD paObr. 2. Tri izoformy apolipoproteínu E líšiace sa v prítomnosti cysteínu alebo arginínu na 112. a 158. pozícii
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=