NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(2):97-106 / www.neurologiepropraxi.cz 102 HLAVNÍ TÉMA Rastúci význam genetiky a koncept genetického testovania v oblasti Alzheimerovej choroby a príbuzných demencií. Skúsenosti z jedného centra ešte nemajú stanovené presné OR ani relatívne riziko. Rovnako nie je presne známa ich frekvencia u pacientov s AD ani v bežnej populácii. Funkcia génov zapojených do patogenézy Alzheimerovej choroby Gény zapojené do patogenézy Alzheimerovej choroby môžeme rozdeliť do siedmych hlavných kategórií na základe funkcie proteínov, ktoré tieto gény kódujú: APP metabolizmus (APP, PSEN1, PSEN2, APOE, SORL1, CASS4, INPP5D, MME), tau metabolizmus (FERMT2, CASS4), cholesterol a lipidový metabolizmus (APOE, SORL1, ABCA7, CLU), imunita, komplementový systém, inflamácia (TREM2, ABCA7, CLU, CR1, CD33, EPHA1, MEF2C, INPP5D, MS4A6A, MS4A4E, HLA‑DRB5 and DRB1), endocytóza (SORL1, PICALM, BIN1, CD2AP, LRRK), cytoskelet a vývoj axónov, axonálny transport (EPHA1, NME8, MEF2C, BIN1, DCTN1, CELF1), epigenetika (ZCWPW1). Epistatická interakcia genetických variantov pri Alzheimerovej chorobe Epistáza je fenomén v genetike, pri ktorom je účinok génovej mutácie závislý od prítomnosti alebo neprítomnosti mutácií v jednom alebo viacerých iných génoch, označovaných ako modifikačné gény. Inými slovami, účinok mutácie je závislý od genetického pozadia, v ktorom sa vyskytuje. Ako príklad možno uviesť už spomínaný rs3865444 polymorfizmus génu CD33, ktorého mierny deceleračný efekt na rozvoj AD sa uplatňuje, len ak je jedinec nositeľom ApoE4. Rovnako však efekt dvoch mutácií u jedného jedinca môže byť akceleračný, napríklad výskyt ApoE4 a TREM2 mutácie, ktorý skracuje vek nástupu AD. Súbežné mutácie u jedného jedinca môžu mať preto nielen sumačný, ale až znásobujúci sa efekt na rozvoj patologického fenotypu. Koncept epistázy vznikol v genetike už v roku 1907, ale jeho význam vo svetle nových poznatkov neustále narastá. Epigenetika Alzheimerovej choroby Na rozvoj patologického fenotypu má vplyv okrem génovej epistázy aj epigenetika. V literatúre je množstvo prípadov monozygotných, dizygotných dvojčiat a súrodeneckých párov, z ktorých obaja súrodenci mali ApoE4 izoformu, pričom u jedného z nich sa rozvinula Alzheimerova choroba a u druhého nie, prípadne rozdiel vo veku nástupu ochorenia bol až do 20 rokov. To znamená, že existujú ďalšie faktory, ktoré ovplyvňujú fenotypovú prezentáciu ochorenia. Týmito faktormi sú epigenetické a environmentálne faktory. Pojmom epigenetika sa rozumie súbor zmien génovej expresie, ku ktorým dochádza v priebehu ontogenézy. Majú za následok dlhodobé zmeny v syntéze proteínov, zmeny regulácie bunkového cyklu, ktoré môžu viesť k rozdielnym fenotypom. Ide spravidla o kovalentné modifikácie DNA a histónov, na základe ktorých sa mení expresia génov. K epigenetickým faktorom sa radí metylácia DNA, acetylácia histónov a účinok transkripčných faktorov. Všetky tieto procesy vedú k rozdielnemu vzorcu „zapínania a vypínania“ našich génov. Jedným z génov, ktorého génový produkt sa podieľa na epigenetických reguláciách, je ZCWPW1. Graf 1. Schematické znázornenie frekvencie jednotlivých variantov v populácii a im prislúchajúce riziko Alzheimerovej choroby (adaptované podľa Guerreiro et al., 2013; Karch et Goate, 2015) APP METABOLIZMUS TAU METABOLIZMUS TRANSPORT LIPIDOV IMUNITNÁ ODPOVEĎ ENDOCYTÓZA CYTOSKELET A VÝVOJ AXÓNOV EPIGENETIKA NEZNÁMÁ Kauzálne mutácie Riziko Alzheimerovej choroby Vysoké riziko APOE4 APOE4 PSEN1 PSEN2 APP APOE4 ADAM10 DCTN1 DSG2 CASS4 FERMT2 LR RK RIN3 PICALM PTK2B BIN1 CLU EPHA1 NME8 INPP5D MS4A MEF2C ZCWPW1 ABCA7 SLC24A4 20 13 14 11 12 8 9 10 7 5 6 4 3 30 40 50 CELF1 CD33 CR1 HLA DRB5-1 SORL1 CD2AP TREM2 Stredné riziko Nízke riziko Zriedkavé varianty Běžné varianty
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=