www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2024;25(2):124-129 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 125 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Terapie roztroušené sklerózy zaměřená na B‑lymfocyty: od teorie po dekádu ocrelizumabu v praxi ných poznatků považovány B‑lymfocyty. Již od počátku nemoci formují na mozkových plenách a v perivaskulárních prostorech organizované lymfatické struktury připomínající terciární lymfatické folikuly a poškozují CNS prostřednictvím prezentace antigenu, ovlivněním dalších složek imunitního systému, sekrece prozánětlivých cytokinů, solubilních neurotoxických faktorů a produkce autoprotilátek (prokazatelných přítomností zvýšené koncentrace imunoglobulinů a oligoklonálních pásů v likvoru). Připomeňme však, že po antigenní stimulaci B‑lymfocyt ke své plné aktivaci vyžaduje řadu podpůrných signálů, které poskytují zejména Th2-lymfocyty. I ty ve vznikajících terciárních lymfoidních folikulech tkání CNS nalezneme. Pouze v přítomnosti T‑lymfocytů dokáže B‑lymfocyt optimálně klonálně expandovat, zajistit procesy izotypového přepnutí, procesy somatické mutace a vyzrát do stadia plazmatické buňky produkující protilátky (Cree et al., 2022; Krejsek, 2023; Stastna et al., 2022). Terč jménem CD20 Mnohoúrovňové zapojení B‑lymfocytů do rozvoje poškozujícího zánětu je popsáno v řadě experimentálních i klinicky orientovaných prací. Pravděpodobně nejsilnějším důkazem o významném zapojení B‑lymfocytů do etiopatogeneze RS je však mimořádná účinnost léčiv, jež na B‑lymfocytární systém cílí. Vysoce specificky ovlivňují B‑lymfocyty biologika, která rozpoznávají molekulu CD20. Ta je v diferenciaci B‑lymfocytů vyjádřena od stadia pozdního pro‑B-lymfocytu a její exprese se během diferenciace zvyšuje. Maxima exprese je dosaženo na paměťových B‑lymfocytech. Především paměťové B‑lymfocyty jsou navíc rezervoárem viru Epsteina-Barrové, jednoho ze zásadních rizikových faktorů rozvoje a potenciálně aktivity RS (Bjornevik et al., 2022; Calabresi, 2017). Molekula CD20 naopak není vyjádřena na časných diferenciačních stupních a na terminálně diferencovaných plazmatických buňkách. Ačkoliv je molekula CD20 považována za liniově‑specifickou pro B‑lymfocyty, existují také důkazy o její expresi i na malé frakci zralých T‑lymfocytů ve zvýšeném podílu přítomné u pacientů s RS. Vysvětlením může být proces tzv. trogocytózy, která umožňuje přenos části biomembrán mezi imunitními buňkami, jež jsou v těsném kontaktu (Krejsek, 2023; Ochs et al., 2022). Molekula CD20 je v membráně lymfocytů pevně zakotvena a na rozdíl od jiných membránových molekul se nevyskytuje v solubilní podobě. Pro tyto vlastnosti se stala již v roce 1993 cílem chimérické monoklonální protilátky rituximabu, látky zprvu využívané zejména v hematoonkologii k léčbě lymfoproliferativních onemocnění vycházejících ze stadia zralého B-lymfocytu (Grillo‑López, 2003). První klinická studie zabývající se efektem terapie cílící na molekulu CD20 na RS byla zahájena přibližně před 20 lety a v roce 2008 byla v klinických pokusech účinnost rituximabu v této populaci prokázána. První zpráva o účinnosti ocrelizumabu, humanizované monoklonální anti‑CD20 protilátky, přišla v roce 2010. O rok později společnost Genentech oznámila, že dvě třetiny pacientů s relaps‑remitentní RS (RRRS) byly po téměř dvouleté léčbě bez aktivity nemoci ve smyslu relapsů, magneticko‑rezonanční (MR) aktivity i progrese (Kappos et al., 2011). Mohlo tak dojít k zahájení dvou klinických studií fáze 3 – OPERA I a OPERA II. Ty hodnotily u pacientů s RRRS ocrelizumab vůči interferonu β-1a. U pacientů léčených ocrelizumabem došlo v 96. týdnu ve srovnání s pacienty léčenými interferonem ke snížení ročního počtu relapsů (ARR) o 47 % a ke zpomalení progrese postižení o 33 % (Hauser et al., 2017). Následně došlo i na klinickou studii fáze 3 hodnotící ocrelizumab proti placebu u pacientů s primárně progresivní RS (PPRS) – ORATORIO. Do větve s ocrelizumabem bylo zařazeno 488 pacientů, do větve s placebem 244. Relativní riziko progrese disability potvrzené po 12, respektive 24 týdnech bylo sníženo u skupiny léčené ocrelizumabem oproti placebu o 24, respektive 29,6 % (Montalban et al., 2017). Ocrelizumab se tak v roce 2018 stal nejen první schválenou léčbou zaměřenou primárně na ovlivnění B‑lymfocytů u pacientů s RRRS v České republice, ale i první hrazenou chorobu modifikující terapií (disease‑modifying therapy – DMT) pro pacienty s PPRS. Další zlom nastal v roce 2022, kdy se ocrelizumab stal první vysoce účinnou DMT (high‑efficacy Akumulace disability asociovaná s 2letým zpožděním v zahájení OCR u pacientů IFN-OCR zůstala i po 10 letech Akumulace disability asociovaná s 3letým zpožděním v zahájení OCR u pacientů PBO-OCR zůstala i po 10 letech Téměř u 8 z 10 OCR–OCR pacientů nebyla zaznamenána progrese ani po 10 letech u > 1 ze 3 OCR–OCR pacientů nebyla zaznamenána progrese ani po 10 letech Obr. 1. Konfirmovaná 48týdenní progrese při léčbě ocrelizumabem dle Kurtzkeho stupnice postižení (EDSS) INF – interferon β-1a; OCR – ocrelizumab; DBP – double-blind period = dvojitě zaslepená fáze; OLE – open-label extenze; PBO – placebo; ECP – extended controlled period = prodloužené kontrolované období Průměr DBP + OLE HR (95% Cl): 0,77 (0,61; 0,96) p = 0,0183. Redukce rizika: 23 % Průměr DBP + ECP + OLE HR (95% Cl): 0,74 (0,61; 0,91) p = 0,0041. Redukce rizika: 26 %
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=