www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. Praxi. 2024;25(3):231-238 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 235 Z POMEZÍ NEUROLOGIE Spastická paraparéza jako klinická manifestace závažné X‑vázané adrenoleukodystrofie Zatím nebyla prokázána zjevná korelace mezi typem patogenní varianty (viz dále kapitola Gen ABCD1 a dědičnost onemocnění), stupněm kumulace a hladinami VLCFA v plazmě (viz dále kapitola Protein ATP‑binding cassette sub‑family D member 1 a kumulace VLCFA), závažností projevů a věku nástupu onemocnění. Míra postižení je proto těžko predikovatelná (Kemp, Berger et Aubourg, 2012). Spastická paraparéza jako projev nemoci Patogenní varianty v genu ABCD1 se jako spastická paraparéza manifestují většinou u žen, ale i určitého procenta mužů. Neurogenetická laboratoř Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol vyšetřuje od roku 2014 pacienty se suspektní hereditární spastickou paraparézou (HSP) pomocí NGS (next generation sequencing) panelu genů popsaných s HSP. Mezi celkem cca 250 vyšetřenými pacienty se suspektní HSP byli zachyceni čtyři pacienti ze čtyř rodin s patogenní variantou v genu ABCD1 jako příčinou jejich spastické paraparézy (Tab. 2 a 3). Dvě z detekovaných variant byly již dříve popsány, varianta c.799del (rodina A) jako příčina adrenoleukodystrofie (Krasemann et al., 1996) a varianta c.1552C>T (rodina C) opakovaně ve více rodinách s fenotypem AMN, dětské formy ALD nebo adrenální insuficience (Fanen et al., 1994; Guettsches et al., 2010). Varianta c.1515C>G (rodina B) je uvedena v databázi www.adrenoleukodystrophy.info bez podrobnější informace. Varianta c.303G>C (rodina D) je dosud nepopsaná. Ani jedna z variant nemá uvedenou frekvenci v populačních databázích (GnomAD, https://gnomad.broadinstitute.org), jedná se tedy o varianty vzácné, které nebyly nalezeny u zdravých osob, tento fakt podporuje jejich kauzalitu. U pacientů byla následným vyšetřením potvrzena vysoká hladina VLCFA, což upřesnilo diagnózu X‑vázané adrenoleukodystrofie v rodině. Zpětným dohledáním v rodinné anamnéze a dovyšetřením dalších členů rodiny bylo možné vysvětlit (u některých členů rodin zpětně nebo i posmrtně) příčinu klinických obtíží, které (jak již bylo uvedeno) mohou být i v rámci jedné rodiny rozdílné. Spastická paraparéza u některého ze členů byla v těchto rodinách ve skutečnosti vodítkem ke stanovení přesné diagnózy, mnohdy byli další členové rodiny vedeni i po více let pod nesprávnou nebo nejasnou diagnózou. Ačkoliv je spastická paraparéza de facto jen jedním z možných klinických projevů X‑vázané adrenoleukodystrofie, lze naopak říct, že patogenní varianty v genu ABCD1 jsou dle našich dat nejčastější diagnostikovanou příčinou spastické paraparézy s X‑vázanou dědičností v ČR, i když se ve skutečnosti jedná o onemocnění X‑ALD, manifestující se jako spastická paraparéza. Přesná prevalence X‑ALD v České republice není známa. V předchozích studiích týkajících se českých pacientů s X‑vázanou ALD způsobenou patogenními variantami v genu ABCD1 bylo dosud popsáno celkem 50 rodin (viz Zemanová et al. (2021) 35 rodin a Dvořáková et al. 21 pacientů z 15 rodin (2006)). Protein ATP‑binding cassette sub‑family D member 1 a kumulace VLCFA Gen ABCD1 kóduje protein ATP‑binding cassette sub‑family D member 1, který je součástí velké rodiny transmembránových ATP‑vázajících proteinů. Ty jsou nezbytné pro transport různých substrátů přes extra i intracelulární membrány. Protein ATP‑binding cassette sub‑family D member 1 transportuje mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (very long‑chain fatty acid, VLCFA) z cytosolu do peroxizomů, kde jsou pak VLCFA odbourávány procesem ß‑oxidace. Jen minimum VLCFA pochází ze stravy, většina je syntetizována v organismu. Při poruše transmembránového proteinu ATP‑binding cassette sub‑family D member 1 způsobené mutací v genu ABCD1 se VLCFA nedostávají do peroxizomů, nejsou odbourávány a dochází k jejich kumulaci v plazmě a v buňkách prakticky všech tkání. U pacientů s X‑ALD se jedná zejména o kumulaci kyseliny cerotové (C26:0) (Kemp et al., 2001). Při biochemickém vyšetření hladin VLCFA pro potvrzení diagnózy X‑vázané adrenoleukodystrofie jsou zvýšeny tyto tři parametry: 1) koncentrace kyseliny cerotové C26 : 0, 2) poměr kyselin C24 : 0 / C22 : 0 (lignocerová/ behenová) a 3) poměr kyselin C26 : 0 / C22 : 0 (cerotová/behenová). Na rozdíl od jiných peroxisomálních onemocnění ale nejsou zvýšeny hladiny jiných mastných kyselin. Škodlivý vliv kumulace VLCFA se pak nejvíce projevuje ve tkáni mozku, míchy, kůry nadledvin a v Leydigových buňkách. U adrenoleukodystrofie vzniká vlivem kumulovaných VLCFA oxidativní stres spouštějící proces apoptózy v neuronech mozku. Tak dochází k postupné demyelinizaci bílé hmoty, která se postupně šíří. V oblastech, kde zpravidla začíná proces demyelinizace, byla prokázána nejvyšší exprese ABCD1 genu (Lauer et al., 2017; Powers et al., 1992). U jedinců, kteří nesou patogenní variantu v genu ABCD1, proběhne proces myelinizace normálně, co je spouštěčem demyelinizace, není zatím známo. U AMN způsobí kumulace VLCFA také oxidativní stres a poruchu funkce mitochondrií v míšních neuronech, což vede k poruchám axonálního transportu (Wanders, 2014; Fourcade et al., 2008). U většiny mužů a u 80 % žen s AMN jsou postiženy i periferní nervy. Hromadění VLCFA v kůře nadledvin (konkrétně v zona fasciculata a zona glomerulosa) vede ve výsledku také k buněčné smrti Tab. 3. Patogenní varianty v genu ABCD1 nalezené u čtyř českých rodin; kauzální varianta byla diagnostikována na základě klinického podezření na spastickou paraparézu u některého člena rodiny; nomenklatura variant dle NM_000033.4 Rodina Patogenní varianta Typ varianty Vliv na protein Popsaná/nová A c.799del, p.(Glu267Serfs*69) frame shift (posun čtecího rámce) předčasné ukončení syntézy proteinu Krasemann et al. (1996) Hum Genet B c.1515C>G, p.(Ile505Met) missense záměna aminokyseliny uvedena v ALD Variants Database (www.adrenoleukodystrophy.info) C c.1552C>T, p.(Arg518Trp) missense záměna aminokyseliny opakovaně popsána např. Fanen (1994) J Clin Invest D c.303G>C, p.(Leu101Phe) missense záměna aminokyseliny nová, nepopsaná
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=