566
NEUROLOGIE3418043010757101158205267310370429450493
PRO856804301074591154
PRAXI1031804301074591148201221
/12988043010731
Neurol.1374804301075593139165209227243
praxi.1633804301074672114152170186
2024;25(4):315-3201836804301074487128168183227271293334356370415454491519560600643
/25248043010732
www.neurologiepropraxi.cz460880430107651332012142633073553814284484965465656086586857327828098518919109269661005
3161338026012657111164
FARMAKOTERAPIE341207012655121184274345411484543600665738800832890
Fenfluramin34136501062860102133164204239281335353394
Tab.34057901124992147170
1.52857901125071
Premarketingové64458401074367104176221246283320347365411456501539576
studie123658401073157103148166204
studie371725095305699143160199
158872509539
(1501)645725095215690129165181
DS16897250955289
(n17957250952163
=187572509548
119)19407250953970104125
2–1830087250953978113148
let3173725095175782
x432672509534
placebo4378725095446298135173217261
studie371845095305699143160199
258884509539
(1504)645845095215690129170190
DS16898450955289
(n17958450952163
=187584509548
87)1940845095397799
2–1930078450953978113147
let3171845095175782
(add-on32708450952156100144170215258
k354684509533
STP)35978450953776118138
x432684509534
STP43788450953776117
studie371965095305699143160199
358896509539
(1502)645965095215690129166186
DS16899650955289
(n17959650952163
=187596509548
14319409650953974111
rozšíření3007965095246698129146172211254271
st.3295965095305671
1,33849650953948
sloučená3450965095304790133169207250287
analýza37549650953780116134169204242
x432596509534
placebo4377965095446298135173217261
studie3711085095305699143160199
4,58810850953952
část65810850953673103129
1804108509539
LGS168910850953684121
(n182810850952162
=1907108509548
263)197310850953977115134
2–35300710850953978114152
let31761085095175782
x4325108509534
placebo43771085095446298135173217261
studie3711205095305699143160199
4,58812050953952
část65812050953673103129
2804120509539
(OLE)86112050952174110148170
LGS168912050953684121
(n182812050952162
=1907120509548
247)197312050953975111133
participanti300712050954481105133150186203248285328352369
st.33941205095305671
4,348212050953953
část355212050953673103129
13698120509539
>1432512050954879
rok442212050952366100
(n454012050952162
=4620120509547
172)468512050953972111131
studie3711325095305699143160199
5588132509539
(OLE)64513250952173110147170
DS168913250955289
(n179513250952163
=1875132509548
232)194013250953979115136
participanti300713250954481105133150186203248285328352369
st.33941325095305671
1–3348213250953976113
1–3432513250953976113
roky445513250952466101139
(medián461213250952184124169186222265
37489513250953975
týdnů)498813250952462106149191211
pozn.37114450954081112154169
OLE55414450955285121
=689144509548
open75114450954081116157
label9231445095165797132149
extension,10861445095346894127168195210251292307
DS140714450955084
=1505144509548
Dravetové156814450955073112146179203242276309
syndrom,189214450952761102143166205269283
LGS219014450953377111
=2316144509547
Lennox-Gastautův237814450953366107149189221244294335362386424465488529563
syndrom295514450952861103143166206270
Design37115450955085113129169211
RCTs:59615450953982120142156
4–6týdenní76715450953678119142177217251293334351
„baseline“,113215450952263104131165182198240274297312
2–3týdenní145815450953776110133168208242284325342
titrační1814154509523406386124158199215
a2043154509541
12týdenní20981545095376892127167201243284301
udržovací241315450954181104137176210249283299
fáze27271545095205992125
Dávkování37116450955091125158198232271313329
FFA:71416450953569108123
0,2–0,78511645095375290129169183220
mg/kg/den1086164509563104131165204232268303344
(max.144516450952182123156172
26163116450953773
mg/den)1718164509564104132168203244263
bez199616450954075108
STP,211816450953571110119
resp.22521645095235684123138
0,424041645095375188
mg/kg/den2506164509564105132165205233269304345
(max.286616450952182123156172
17305216450953768
mg/den)3134164509564104132168203244263
se341216450952761
STP348816450953571109
Sledované3711745095355185126166200239281315
parametry:70017450954182105143207241265288324338
konvulzivní105317450953372114147188205236253287328345
záchvaty141217450953271105146179219242277
u1704174509540
DS,17591745095508499
záchvaty187217450953271105146179219242277
spojené216417450952767108124159200235
s2413174509528
pády245517450954081122155
u2625174509540
LGS,268017450953377111126
bezpečnostní282117450954075108149183217258298325349390406
profil324217450954063103124141157
Primární3711845095386077140181204245262
a647184509540
sekundární7021845095276194135177217258281322339
cíle:10551845095335067101116
%1185184509557
redukce12571845095235696137170203236
záchvatů150718450953271105146179219242283
oproti180418450954081105144167184
baseline,200218450954081108142159175217251265
%2281184509558
respondérů23531845095235684124165206247281304345
(>271318450952166
25,27941845095377386
50289518450953772
a2982184509540
75%303618450953772127
redukce),31771845095235697138171204236256269
CGI-I346018450954387103128146
(Clinicial3621184509521637996137153187203243260
Global389618450954764104145186203
Impression411318450951780121144177206233248289330
of445818450954061
Improvement)453318450951780121144184218251315349390413434
mem3402021010975123201
(LGS).570202101092670128175202221
Od8202021010962116
roku966202101092981126178
20201173202101094794141188
tak1390202101093077121
FFA1540202101094489142
jako1712202101092167112162
orphan19042021010949813402161010951102147198
drug557216101095181133184
oficiálně761216101094876101143165210233284330
rozšířil1111216101092979118157179213235258
arzenál1388216101094374115162213258281
ASM16882161010954101173
pro1880216101095182133
léčbu340230101092169112165217
DS,5812301010960106127
a7322301010943
od7992301010950103
roku926230101093081126178
20221128230101094694140187
v13402301010943
USA,14072301010958104160183
resp.1614230101092976114167187
20231825230101094694140188
v3402441010943
zemích411244101093886163186228280
Evropské719244101094489121172226263307354
Unie11002441010959110133181
a13082441010944
ve1379244101094390
Velké1496244101095195119163209
Británii1733244101094880103135181233256279
také340258101092975118164
pro523258101095182132
LGS.674258101094299145165
Unikátní8582581010958109131175220251302325
mechanismus12022581010974121164215259310333369445496533
účinku1754258101094991113164207259
spočívající340272101093791146191214262309334358402426
v7972721010944
interakci872272101092175108156189236282325349
se1252272101093786
serotoninovými1368272101093786119173206258313337390444490540620644
a3402861010943
sigma-1403286101093658111188233264307
receptory730286101092976119165219251301333380
přináší1130286101095183106158203241263
pacientům1413286101095197140162210262293345421
kromě18542861010942751263403001010977126
redukce496300101093079134187233276324
záchvatů850300101093988132185231278310364
i12443001010921
další1296300101095299123161185
přísliby1512300101095285109148172196250296
–18383001010946
na1915300101095198
počtu3403141010951103146180232
záchvatů591314101093986128180224269301352
nezávislé963314101095097138185229253290313360
zlepšení1343314101093862109163200247299322
v16853141010943
oblasti17483141010949103127172209242265
kognitivních340328101094292144195218249271316368391433484
funkcí,843328101092677128172213235255
emocí11173281010945121172215237
a13733281010943
behaviorálních1436328101095098149194237260311343388410461484526577
projevů340342101095285138163212258312
a6833421010944
v7573421010945
neposlední8323421010951100155209248272321377430454
řadě1317342101093077132181
také1528342101093178124172
snížení1730342101093690114156205259283
rizika34035610109295393117161207
SUDEP5743561010944103165212261
(Sudden861356101092670121175228275328
Unexpected12153561010958110157202256304347381427481
Deapth17223561010960108154207239290
in340370101092173
Epilepsy).436370101094497120143191244282327353372
Mechanismus3403950014799165223294358429462515620690743
účinku,11153950014769126159231295366398
farmakodynamika3404090014738102148253317380449523586659722827860924989
Za480426101095096
hlavní599426101095073119163215238
mechanismus8604261010975123166218263315338375452504541
účinku,1424426101095092115167211263284
zodpovědný1731426101093890143197249340440101094390143195238
pravděpodobně604440101095183129173225273326378432484537590637
za1267440101093986
protizáchvatové1379440101095183134166188229276319370414460492542587633
účinky340454101095195119173219268
i6394541010922
výše691454101094594134183
zmíněně9054541010939119143197247301350
benefity12864541010952102156206236263296345
v16624541010944
oblasti17374541010951106132179218252276
komorbidit340468101094396177231265320345401425459
a8324681010945
SUDEP,9104681010946108172221273285
se1228468101093787
považuje13484681010953108154202245299324374
duální17554681010953106154179233257
působení3404821010951103141192246294346369
FFA730482101094488141
na891482101095096
serotoninových1007482101093683115167198249301324376428473520562614
a16414821010944
sigma-11705482101093659111188234264307
receptorech,340496101092976118164217248299330377419470491
které850496101094276122153200
hrají1069496101094980125149171
důležitou12594961010951102124171212235266316368
roli1646496101092980103126
v17914961010943
udržování18534961010949102133340510101093990134180232255
rovnováhy621510101093081126178230275320372416
mezi10635101010975122164187
excitačními1276510101094590131154186232275326349426450
(glutamátergními)17525101010925771001511832293405241010975121152199230283335358435458485
a8545241010944
inhibičními927524101092173125148201224267319342419442
(GABA‑ergními)1398524101092684142192248278328360412464487565588615
neurálními3405381010951101155188236261315339419444
sítěmi81653810109376194143223248
v10965381010944
mozku11725381010978132174220274
(Martin14795381010926102150183219243297
et1808538101094781
al,192153810109446991
2021,340552101094797145190208
Reeder579552101094999149205254287
et897552101094680
al.,100855210109446991114
2021).1152552101094897145191213233
FFA1416552101094591146
interaguje1593552101092175108156190237292345370420
minimálně340566101097497148170246290313364410
se769566101093582
šesti870566101093582119151173
ze1062566101093884
čtrnácti1165566101094073104155200241274297
známých1481566101093889133209252292343
subtypů1843566101093586138340580101093179135189
5-HT560580101094780145194
(=785580101092681
serotoninových)897580101093686119172205258312336390443490539583636662
receptorů,1590580101093079124172227261313347400423
přičemž340594101095386111155204284327
podstatně7015941010953108164203238286319374423
častěji1158594101094290129164213238262
jako1454594101092370117169
agonista16575941010945100154209233273307355
(5-HT1D,340608101092672103166214261319337
5-HT2A,707608101094677140188238296318
5-HT3B,1055608101094677140188237288309
5-HT2C,1393608101094678141188238292314
5-HT4),1736608101094678141188231257276
méně3406221010977128183234
často616622101094291131166219
jako878622101092371118171
antagonista10926221010945100133182238293348373413448497
(5-HT1A).1632622101092675109175226276330360380
Nepochybně3406361010959106159211254305348402453500
jde860636101092274121
o10016361010949
komplexní1069636101094292169222245292337389411
interakci,1500636101092072103149180226269311333353
nicméně18736361010949721143406501010977126180229
dle599650101095276125
animálních754650101094498122201248272325349393446
modelů12306501010977130185234259312
je1572650101092371
to1674650101093083
právě1787650101095285132178225
agonistické340664101094498152206230268302326369415462
působení,8336641010952106144198253302356380401
které1265664101094378126159208
redukuje1503664101093079134187232286310359
záchvatovou1893664101093988340678101094091135180212262306357408
aktivitu767678101094487122144189213244296
a10826781010943
nejspíše1144678101095097121158210234272320
i14836781010921
riziko152367810109305393116160210
SUDEP17526781010944103165211260
(Sourbron340692101092671123175207261294345398
et768692101094578
al.,87569210109446789110
2017;1015692101094694139181198
Hatini12436921010959105137158209230
et1499692101094677
Commons,16016921010953102178254305356392411
2020;340706101094690134178197
Tupal552706101094488138181202
et770706101094474
Faingolg,859706101094383104153203252273323342
2021).1216706101094590133175194210
Vysokou1442706101094992127176218266315
afinitu177270610109436992142162192240
má3407201010975119
FFA481720101094486137
i6407201010921
k6837201010943
sigma-1748720101093556107182226255296
receptorům1066720101093075116161212243292322372447
(Martin1535720101092697141170203224274
et1831720101094576
al,192972010109436583
2020).340734101094692137182207225
Mechanismem5907341010973119161211255305327362438484560
tzv.1176734101093071117132
pozitivní13347341010951102140162192214258309330
modulace16907341010975126178228249293340748101094085
sigma-1446748101093657107182226255296
receptorů,764748101092974116160212242291321371390
ovlivňujícím1175748101095093115136180230280302323363384460
druhotně1656748101095180130181231260311356
činnost340762101094061112162212248279
iontových645762101092171122151200243289330380
kanalů,1050762101094387138182203253272
NMDA13487621010959132193246
receptorů,1620762101092975117161213243293323373392
receptorů340776101093076119165218249299330382
trofických749776101093060111139164205249296337388
faktorů1164776101092672116149200231282
a14737761010944
řady1543776101093076128173
dalších1742776101095297119156178219271
pochodů,21407481010951100141190239290339358
snižuje2513748101093584105143192213258
FFA2786748101094486136
excitační2937748101094587126146176219259308329
glutamátergní3281748101095071120149193267310339383412461511531
signalizaci2140762101093555104153195215235273316356376
vedoucí2530762101094386136184233273293
nejen2837762101094993114158207
k30597621010941
redukci3115762101092972123171212250270
záchvatové3399762101093882121170210253281329370413
aktivity,2140776101094487121143188210241287303
ale2469776101094466113
pravděpodobně2608776101095283128172223270322374427478531583630
i32647761010921
k33127761010943
žádoucímu3381776101093985138189240282304381431
ovlivnění3940748101094992114135179230276326347
forických,4310748101092676106128168211256296346365
mnestických46987481010975125171207237258299341387427477
a51977481010944
exekutivních52647481010945871321752252552763203940762101095071112162
funkcí4125762101092677127170209230
(Martin4379762101092697141170203224274
et4677762101094575
al.,477676210109436584103
2021;4903762101094692136178192
Reeder5118762101094995141193238268
et5410762101094575
al.,550976210109436584104
2021).3940776101094794139182203220
Další,41877761010961105127164186205
podpůrné44187761010952104157210262292344391
mechanismy48357761010976123166217262313335371448491
účinku5352776101095192114165209260
Obr.21472041011265120155175
1.2346204101125071
Dravetové2462204601075683126164201227271309346
syndrom2829204601073269115160186230302
–31522046010745
procento3219204601074571115154190237262306
respondérů354620460107266394138184231276314340386
(>3953204601072475
25,405020460107418297
504168204601074281
a42712046010745
75%4338204601074280142
redukce4501204601072663108154191228264
záchvatů)4787204601073579117163200244270315336
v51452046010738
závislosti5204204601073680118136166183228258284302
na5528204601074691
dávce2147215601074590128165201
fenfluraminu2364215601072361107129150195221263335353399444
oproti2824215601074591117161187205
placebu3045215601074564109147183228274
(převzato333521560107246995132170207251277321
z36722156010735
Lagae3723215601073882127173211
et3950215601073864
Sullivan4031215601073984102120138176220267
et4314215601073864
al.,43942156010746648096
2019)4506215601074282119154176
fenfluramin46682301085205796118137176200234294311350
0,750332301085365187
mg/kg/den513523010855899124158198223260297336
fenfluramin46682391085205796118137176200234294311350
0,250332391085365189
mg/kg/den513723910855898124158197223260296336
placebo46682481085405892124160200240
Pacienti21973659471212153100145168218274306329
(%)21973308471212128105130
Redukce2742455501094894146196238278322
četnosti3083455501094185116166216251282303
konvulzivních3405455501094391142184234256295316360411432473523
záchvatů3947455501093883124174216260290339
oproti43064555010949101131180210231
base-line4556455501095296131177208230251301347
(%)4922455501092695119
90329824540853673
%,338624540855672
p3473245408540
<3527245408542
0,000135842454085365188126164198
67329829360853671
%,338329360855672
p3470293608540
=3525293608541
0,004135812936085365188126164196
68406029350853673
%,414829350855672
p4235293508539
<4289293508542
0,000143462935085365188126164198
50482933010853672
%,491633010855571
p5002330108540
=5056330108542
0,000551133301085365188126164200
23478337840853672
%,487037840855672
p4957378408540
=5012378408541
0,022950683784085365188123160196
24790420508536
%4841420508555
12405339950853668
%4136399508555
35329235870853671
%3378358708555
38404334650853672
%,413034650855672
p4217346508539
=4271346508542
0,009143283465085365188126163197
Obr.21474767011265121156176
2.2348476701125076
Dravetové2470477201075783126165202229273311348
syndrom2840477201073169116161187231304
–31654772010746
procento3233477201074571116154191238263307
respondérů356247720107266395139185232278317343388
(>3972477201072475
25,406947720107428398
504189477201074182
a42924772010746
75%4360477201074280142
redukce4524477201072663109155192229266
záchvatů)4812477201073580118164201246272317338
fenfluraminu5172477201072361108130151197223266338356402448
v21474882010738
dávce2201488201074590128165201
0,4241848820107425899
mg/kg/den25334882010771117147185229259300338385
v29344882010738
kohortě2988488201073781128173199227263
pacientů3268488201074591128146184231256301
léčených358548820107195794131177213250296
stiripentolem389748820107315775101119164203249274318336375446
(převzato435948820107246995132170207251277320
z46964882010735
Nabbout47474882010755101146191237283309
et5072488201073865
al.,51534882010745638095
2020)5264488201074282121161184
Redukce3101721501094894146196238278322
četnosti3442721501094185116166216251282303
konvulzivních3764721501094391142184234256295316360411432473523
záchvatů4306721501093883124174216260290339
(%)4665721501092595118
Pacienti2186634547121094891131153198249278299
(%)2185602747121092695119
Fenfluramin4898628901094488139165189239269313388409459
Placebo4182681301094868112153197249299