HLAVNÍ TÉMA – SKLERÓZA MULTIPLEX – IMUNODEPLÉCIA A IMUNOREKONŠTRUKČNÁ LIEČBA Trvalá imunomodulácia a trvalá imunosupresia verzus rekonštitučná terapia sclerosis multiplex Hodnocení účinnosti léčby roztroušené sklerózy v praxi, vývoj konceptu NEDA IAT + AHSCT – postavení vysokodávkované imunoablativní léčby s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk u pacientů s roztroušenou sklerózou Zmeny v patofyziológii roztrúsenej sklerózy sú závislé od veku: postupy v liečbe DMT u pacientov nad 55 rokov Dopad imunosupresívnej liečby na imunitný systém pacienta s roztrúsenou sklerózou PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Současné možnosti profylaktické léčby migrény Amyotrofická laterální skleróza: aktuální doporučení k diagnostice a terapii Poruchy spánku u neurologických onemocnění Posttraumatická bolest hlavy Z POMEZÍ NEUROLOGIE Výživa u akutních stavů v neurologii Úzkostné poruchy pri epilepsii www.solen.cz | www.neurologiepropraxi.cz | ISSN 1213-1814 | Ročník 26 | 2025 Neurologie pro praxi 20253
www.neurologiepropraxi.cz 179 SLOVO ÚVODEM Skleróza multiplex – imunodepléciaa imunorekonštrukčná liečba / Neurol. praxi. 2025;26(3):179 / NEUROLOGIE PRO PRAXI Skleróza multiplex – imunodeplécia a imunorekonštrukčná liečba prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD. – editorka hlavnej témy Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice Vážené kolegyne a vážení kolegovia, v aktuálnom čísle časopisu sme pre Vás pripravili informácie o niektorých nových aspektoch a súčasnom pohľade na liečbu roztrúsenej sklerózy (RS). Ochorenie môže viesť napriek liečbe k závažnému trvalému neurologickému deficitu, preto je včasná a agresívna liečba kľúčovou. Liečebné postupy u RS v posledných piatich rokoch prešli dynamickými zmenami príchodom nových liekov, zlepšením hodnotenia účinnosti liečby a možných očakávaní v reálnej praxi. Naši pacienti majú dostupnú liečbu preparátmi DMT (Disease modifying therapy) od roku 2000, niektorí sú liečení imunosupresiou vyše 23 rokov, s významným dopadom na ich imunitu. Najväčšiu časť populácie pacientov s RS tvoria pacienti s relapsujúcou-remitujúcou formou, u ktorej dominujú zápalové procesy v CNS, no súčasne už od začiatku prebieha neurodegeneratívny proces a strata axónov a neurónov. Cieľom liečby je zastaviť, alebo aspoň významne redukovať zápalové procesy už v úvode choroby a tak predísť trvalej invalidizácii pacienta. Väčšina nových terapií RS je zameraná na populáciu pacientov s relapsujúcou formou choroby. V súčasnosti disponujeme viac ako 18 liekmi DMT s odlišným mechanizmom účinku, účinnosťou na relapsy, MR aktivitu a stupeň zneschopnenia (disabilitu) pacientov. Zasahujú na rôznej úrovni v zastavení zápalového procesu, väčšina z nich pôsobí v periférnej krvi selektívne na krvné bunky, mediátory zápalu, adhezívne molekuly endotelu, niektoré lieky prechádzajú hematoencefalickou bariérou do kompartmentu CNS a ovplyňujú tu B lymfocyty a gliové bunky, hlavne aktivovanú mikrogliu. Zavedenie nových imunosupresív s vysokou účinnosťou (HET, High efficacy therapy) významne mení stratégie liečby, s dôrazom na včasné použitie liekov HET – DMT s vysokou účinnosťou, ktoré majú z dlhodobého hľadiska potenciál zabrániť nárastu zneschopnenia pacienta. Vysokoúčinné terapie spochybňujú „tradičný spôsob“ udržiavacej eskalačnej liečby DMT a tiež vyvolávajú mnohé nové otázky o tom, ako hodnotiť aktivitu choroby pri danej liečbe na individuálnej úrovni. Naším cieľom nebolo podať vyčerpávajúce informácie o všetkých novinkách posledných rokov, ale zamerali sme sa hlavne na praktické aspekty liečby. Docentka Kantorová v článku uvádza súčasné pohľady na imunomodulačnú, imunosupresívnu a imunorekonštitučnú liečbu RS, venuje sa súčasným postupom v DMT, stratégiám (eskalačná versus indukčná) v liečbe a výberu lieku, ich výhodám i nevýhodám. Profesorka Kubala Havrdová sa venuje problematike hodnotenia aktivity RS, najmä v kontexte optimálnej odpovede pacienta na liečbu DMT, popisuje akými nástrojmi sme schopní objektívne zhodnotiť zastavenie či spomalenie aktivity choroby a progresie disability, uvádza výhody i úskalia konceptu NEDA (No Evidence of Disease Activity), ktorý sa dostal do popredia v hodnotení účinnosti DMT i ako cenný prediktor pre individuálny ďalší vývoj choroby. V časti, ktorú pripravil docent Hradílek sa dočítate o „znovunájdenej“ metóde liečby RS pomocou vysokodávkovanej imunoablatívnej liečby s autológnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (AHSCT), ktorá sa využíva na mnohých českých i slovenských RS centrách, ako jeden z vysoko účinných prístupov u pacientov nedostatočne odpovedajúcich na dostupné lieky skupiny DMT. Doktorka Hančinová vo svojom článku rozoberá úskalia liečby pacientov nad 50 rokov, tzv. kategóriu „starších“ pacientov, ktorí sú liečení takmer 20 rokov a predstavujú veľkú časť populácie pacientov v našich ambulanciách. Rozoberá s tým súvisiace otázky účinnosti preparátov DMT, bezpečnosti, liekmi indukovaných imunodeficitov, rizika infekcií, vzniku malignít, a pod. Súvisia s tým aj otázky vysadenia DMT u starších pacientov „bez aktivity“ choroby. Profesor Jeseňák z pohľadu imunológa upozorňuje vo svojom článku na dôležité aspekty imunointervenčnej liečby, ktorá markantne zlepšila prognózu pacientov, ale prináša zmeny v imunostatuse pacienta, na ktoré musíme reagovať. Jedná sa o liečbou indukovanú lymfopéniu a hypogamaglobulinémiu, s rizikom častejších bežných ale i oportúnnych infekcií, reaktivácie latentných a zhoršením chronických infekcií. Títo pacienti, a je ich nemálo, si vyžadujú osobitný prístup a preventívne opatrenia, ako je vakcinácia. Tí z vás, ktorí liečite pacientov s RS určite nájdete podnetné zaujímavé nové informácie, ktoré zlepšia Váš pohľad na liečbu pacientov. Všetky príspevky boli starostlivo pripravené s dôrazom na využiteľnosť vo Vašej každodennej praxi. Prajem Vám príjemné čítanie. prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD. jarmila.szilasiova@upjs.sk
www.neurologiepropraxi.cz 180 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI SLOVO ÚVODEM 179 prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD. Skleróza multiplex – imunodeplécia a imunorekonštrukčná liečba HLAVNÍ TÉMA – SKLERÓZA MULTIPLEX – IMUNODEPLÉCIA A IMUNOREKONŠTRUKČNÁ LIEČBA 185 doc. MUDr. Ema Kantorová, PhD. Trvalá imunomodulácia a trvalá imunosupresia verzus rekonštitučná terapia sclerosis multiplex 192 prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, DrSc. Hodnocení účinnosti léčby roztroušené sklerózy v praxi, vývoj konceptu NEDA 197 doc. MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D. IAT + AHSCT – postavení vysokodávkované imunoablativní léčby s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk u pacientů s roztroušenou sklerózou 202 MUDr. Viera Hančinová Zmeny v patofyziológii roztrúsenej sklerózy sú závislé od veku: postupy v liečbe DMT u pacientov nad 55 rokov 206 prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, MHA, Dott.Ric., FAAAAI, prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD. Dopad imunosupresívnej liečby na imunitný systém pacienta s roztrúsenou sklerózou PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 212 MUDr. Jolana Mračková, Ph.D. Současné možnosti profylaktické léčby migrény 217 doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D., MUDr. Adam Betík Amyotrofická laterální skleróza: aktuální doporučení k diagnostice a terapii 225 doc. MUDr. Jitka Bušková, Ph.D. Poruchy spánku u neurologických onemocnění 230 doc. MUDr. Zbyšek Pavelek, Ph.D. Posttraumatická bolest hlavy Z POMEZÍ NEUROLOGIE 234 MUDr. Michal Šenkyřík Výživa u akutních stavů v neurologii 240 MUDr. Dominika Jarčušková, PhD., MUDr. Aneta Bednářová, PhD. Úzkostné poruchy pri epilepsii
www.neurologiepropraxi.cz 182 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI TRENDY V NEUROFARMAKOTERAPII 244 MUDr. Kristýna Janotová, MUDr. Zdeněk Kunáš, doc. MUDr. Svatopluk Ostrý, Ph.D. Mohu řídit kamion? – very late-onset Friedreichova ataxie 249 MUDr. Evgeni Kavrakov Jak pacientka a neurologové dokázali zvítězit nad chronickou formou cluster headache – případ z naší praxe SDĚLENÍ Z PRAXE 253 MUDr. Matyáš Sýkora, RNDr. Eva Parobková, Ph.D., prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D., prof. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D. I neobyčejné věci mohou být obyčejnými: případ vaskulárně-karenčního postižení napodobujícího atypickou neurodegeneraci FIREMNÍ INFORMACE 258 MUDr. Jiří Havel, MSc. Léčba hypomagnezemie jako možné příčiny některých symptomů neurologických poruch … nenechte si ujít aktuální informace o možnostech medicínského vzdělávání FACEBOOK https://www.facebook.com/ SolenMedicalEducation/ @SolenMedicalEducation LINKEDIN https://www.linkedin.com/ company/solen-medical-education/ #solenmedicaleducation INSTAGRAM https://www.instagram.com/ solen_cz/ @solen_cz ODEMČENÉ AKTUÁLNÍ ČLÁNKY PŘEHLED O VZDĚLÁVACÍCH AKCÍCH UPOZORNĚNÍ NA ZVÝHODNĚNÉ CENY SOUTĚŽE O VSTUPENKY NA KONGRESY INFORMACE O ON LINE KURZECH NOVINKY V E SHOPU … a mnoho dalšího
AKREDITACE n Účast bude v rámci celoživotního postgraduálního vzdělávání dle Stavovského předpisu č. 16 ČLK ohodnocena kredity pro lékaře REGISTRAČNÍ POPLATEK n při registraci do 31. 7. 2025: 1 200 Kč n od 1. 8. 2025: 1 500 Kč n při registraci na místě: 1 700 Kč n 40% sleva pro lékaře do 35 let GARANTKY ODBORNÉHO PROGRAMU n MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA n MUDr. Marta Vachová POŘADATEL A KONTAKT n společnost SOLEN, s. r. o., ve spolupráci s Neurologickým oddělením Nemocnice Teplice a s Neurologickým oddělením Nemocnice Ústí nad Labem n Ing. Dominika Reková 770 158 643, rekova@solen.cz Registrace a další informace na www.neuusti.cz ODBORNÝ PROGRAM ČTVRTEK 18. 9. 2025 13.00 Slavnostní zahájení MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA, MUDr. Marta Vachová, Ph.D. Demence odborný garant prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D. ◼ Neurodegenerativní demence z pohledu kognitivní neurologie – prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D. ◼ Komentované kazuistiky – koordinátorky MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA, MUDr. Marta Vachová ◼ Kulatý stůl – moderovaná diskuze Poruchy spánku odborný garant prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. ◼ Myotonická dystrofie a spánek – MUDr. Simona Dostálová, Ph.D. ◼ Poruchy spánku a CMP – MUDr. Kamil Slowik ◼ Když Parkinsonova nemoc začne ve spánku – prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. Letem světem neurologie MUDr. Marta Vachová, MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA PÁTEK 19. 9. 2025 CMP odborný garant MUDr. Ing. David Černík, Ph.D., MBA ◼ Vaskulitidy CNS – doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D. ◼ Míšní ischemie – MUDr. David Černík, Ph.D., MBA ◼ Timing elektivní operace po prodělané ischemické CMP – MUDr. Jiří Neumann, FESO ◼ Endovaskulární terapie u trombózy splavů – MUDr. Filip Cihlář, Ph.D. ◼ CEA po mechanické trombektomii – prof. MUDr. Martin Sameš, CSc. Postižení nervů lumbosakrálního plexu odborný garant MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA ◼ Diabetická amyotrofie lumbosakrálního plexu: klinický obraz a diagnostické postupy – MUDr. Jiří Ceé ◼ Postižení nervů lumbosakrálního plexu: klinika a kazuistiky – MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA ◼ Tumory proximálního ischiadiku a n. femoralis: pohled neurochirurga – MUDr. Ivan Humhej, Ph.D. Soutěžní blok kazuistik odborné garantky MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA, MUDr. Marta Vachová ◼ Témata budou doplněna. 14.00 Předpokládaný závěr odborného programu 18. 19. 9. 2025 ÚSTÍ NAD LABEM 5. dny praktické neurologie
www.neurologiepropraxi.cz 184 NEUROLOGIE PRO PRAXI TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099 www.solen.cz Šéfredaktorka: Mgr. Zdeňka Bartáková bartakova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Lucie Šilberská Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 tel.: 233 340 201 Citační zkratka: Neurol. praxi. Registrace MK ČR pod číslem 10340 ISSN 1213-1814 (print) ISSN 1803-5280 (online) Časopis je excerpován do: EBSCO, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné šesti čísel časopisu včetně supplement na rok 2025. ČR: tištěná 1 980 Kč, elektronická 1 188 Kč. SR: tištěná 36 €, elektronická 24 €. Objednávky na www.solen.cz predplatne@solen.cz nebo 585 204 335. Objednávky na www.solen.sk predplatne@solen.sk nebo (00421) 252 632 409. prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D., FEAN Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha prof. MUDr. Robert Jech, Ph.D. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha doc. MUDr. Ema Kantorová, PhD. Neurologická klinika JLF UK a UN Martin prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA Neurologická klinika 3. LF UK a FTN Praha prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha doc. MUDr. Michal Minár, Ph.D. II. neurologická klinika LF UK a VN Bratislava MUDr. Ján Necpál, PhD. Neurologické oddelenie Nemocnice Zvolen doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Andrea Petrovičová, PhD. Neurologická klinika FN Nitra prof. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D., FEAN 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno prof. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice doc. MUDr. Pavel Šiarnik, PhD. 1. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., MHA, FEAN Neurologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., FESO Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha MUDr. Marta Vachová Neurologické oddělení Nemocnice Teplice prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D. Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN Praha Ing. MUDr. David Zeman, Ph.D. Ústav laboratorní diagnostiky, Oddělení klinické biochemie LF OU a FN Ostrava Zahraniční členové redakční rady Prof. Dr. Jaroslav Slawek, Ph.D. Department of Neurology, Gdansk University, Gdansk, Poland Prof. Dr. Zvezdan Pirtošek, Ph.D. Department of Neurology, University Hospital, Ljubljana, Slovenia Prof. Dr. Uwe Walter, Ph.D. Department of Neurology, Medical University, Rostock, Germany Prof. Dr. Laszlo Vecsei Department of Neurology, Szeged University Medcial School, Szeged, Hungary Prof. Dr. Pille Taba Department of Neurology, University of Tartu, Tartu, Estonia Prof. Dr. Carlo Colosimo Department of Neurology, Santa Maria University Hospital, Terni, Italy Prof. Dr. Jorge Boczkowski Institut Mondor de Recherche Medicale, INSERM – U955, Hospital Henri Mondor Université Paris – Est, Créteil, France Neurologie pro praxi Ročník 26, 2025, číslo 3 Hlavní editor prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D. Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Koordinující editor (Česká republika) prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc., FEAN Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc Koordinující editor (Slovenská republika) prof. MUDr. Egon Kurča, PhD., FESO Neurologická klinika JLF UK a UN Martin Redakce prof. MUDr. Blanka Adamová, Ph.D. Neurologická klinika FN Brno prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., FRCP 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno MUDr. Radim Mazanec, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha doc. MUDr. Svatopluk Ostrý, Ph.D. Neurologické oddělení Nemocnice České Budějovice MUDr. Pavel Ressner, Ph.D. 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno prof. MUDr. Štefan Sivák, PhD. Neurologická klinika JLF UK a UN Martin prof. MUDr. Matej Škorvánek, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD. 1. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava Zakladatel časopisu / zakládající předseda redakční rady prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FEAN, FANA 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno Výkonná redaktorka Mgr. Zdeňka Bartáková Solen Olomouc Redakční rada doc. MUDr. Marek Baláž, Ph.D. 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno prof. MUDr. Michal Bar, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava doc. MUDr. Hana Brožová, Ph.D. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA Neurologické oddělení Masarykova nemocnice Ústí nad Labem doc. MUDr. Tomáš Dorňák, Ph.D. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Neurologická klinika FZS UP a Nemocnice Pardubice prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, CSc., FESO, FEAN Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice prof. MUDr. Dana Horáková, Ph.D. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2025;26(3):185-191 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 185 HLAVNÍ TÉMA Trvalá imunomodulácia a trvalá imunosupresia verzus rekonštitučná terapia sclerosis multiplex Trvalá imunomodulácia a trvalá imunosupresia verzus rekonštitučná terapia sclerosis multiplex doc. MUDr. Ema Kantorová, PhD. Neurologická klinika, Univerzita Komenského v Bratislave, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzitná nemocnica Martin Sclerosis multiplex (SM) je najčastejšie imunitne podmienené demyelinizačné a degeneratívne ochorenie centrálneho nervového systému (CNS), ktoré môže viesť v krátkom čase k vývoju závažného neurologického deficitu. Rozširujúce sa portfólio liečebných prostriedkov na liečbu sclerosis multiplex odráža rozširujúce sa poznatky o patogenéze a mechanizmoch vzniku poškodenia CNS pri SM. Kladie sa dôraz na včasné začatie liečby. Môžeme liečiť stredne účinnou liečbou alebo vysoko účinnou imunoterapiou. Eskalačná stratégia je postavená na postupnom zvyšovaní intenzity liečebných prostriedkov, kým indukčná stratégia podporuje včasné začatie liečby vysokoúčinnými preparátmi. Máme k dispozícii trvalo podávané imunomodulačné a imunosupresné lieky, ale aj pulznú liečbu založenú na imunorekonštitučnom princípe. V prehľadovej práci opisujeme súčasné liečebné stratégie a porovnávame výhody a nevýhody trvalej imunomodulácie a imunosupresie s imunorekonštitučnou terapiou. Kľúčové slová: sclerosis multiplex, liečba, eskalačná, indukčná, imunosupresia, imunorekonštitúcia. Continuous immunomodulation and immunosuppression versus reconstitution therapy in multiple sclerosis Multiple sclerosis (MS) is a common immune-mediated demyelinating and degenerative disease of the central nervous system (CNS), which can lead to serious disability early in its course. The expanding portfolio of therapeutic agents against MS reflects progress in our understanding of MS pathogenesis and the mechanisms of CNS injury. Early initiation of treatment is recommended. Moderate-efficacy or high-efficacy immunotherapeutics can be used. The escalation strategy involves gradually increasing the intensity of treatment, while the induction strategy supports initiating treatment with highly effective therapeutics. Both continuous immunomodulation/immunosuppression and pulsed immune reconstitution treatments are available. In this review, we describe current treatment strategies and compare the advantages and disadvantages of continuous immunomodulation, immunosuppression, and immune reconstitution therapy. Key words: multiple sclerosis, treatment, escalation, induction, immunosuppression, immune reconstitution. Význam včasného začiatku liečby Sclerosis multiplex (SM) je najčastejšie imunitne podmienené demyelinizačné a degeneratívne ochorenie centrálneho nervového systému (CNS) mladých jedincov. Napriek tomu, že sa považuje za nevyliečiteľné ochorenie, v súčasnosti sa zdokonaľuje manažment DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest: Not applicable. Consent for publication: Not applicable. Cit. zkr: Neurol. praxi. 2025;26(3):185-191 https://doi.org/10.36290/neu.2025.018 Článek přijat redakcí: 6. 12. 2024 Článek přijat k publikaci: 5. 3. 2025 doc. MUDr. Ema Kantorová, PhD. ema.kantorova@gmail.com
www.neurologiepropraxi.cz 186 HLAVNÍ TÉMA trvalá imunomodulácia a trvalá imunoSupreSia verzuS rekonštitučná terapia ScleroSiS multiplex NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(3):185-191 / a efektivita liečby, čo zlepšuje perspektívy pacientov prežiť plnohodnotný život (Thompson et al., 2018). Po stanovení diagnózy by liečba SM mala začať tak skoro, ako je to možné, aby sa zabránilo nezvratnému poškodeniu nervového tkaniva. Je dokázané, že včasné začatie liečby má oveľa väčšiu účinnosť ako metóda čakaj a pozoruj (Kappos et al., 2020; Selmaj et al., 2024). Dôvodom je aj prítomnosť subklinicky prebiehajúceho zápalového procesu, ktorý môže pretrvávať nezávisle od relapsov či aktivity pozorovateľnej v štandardnom MR obraze (Heckova et al., 2022). Význam včasnej liečby bol potvrdený mnohými štúdiami (Kavaliunas et al., 2017; Förster et al., 2019). Pri výbere liečby je potrebné posudzovať aktivitu ochorenia. Vysoká aktivita ochorenia však nie je úplne presne definovaná. Prevažuje názor, že je to výskyt minimálne dvoch závažných relapsov pred stanovením diagnózy, výška a závažnosť neurologického deficitu, pričom závažnejšia je prítomnosť kmeňovej a spinálnej symptomatiky a vysoká nálož demyelinizačných zmien na MR mozgu, s postkontrastným vysycovaním ložísk (Minneboo et al., 2004; Rush et al., 2015). Zároveň je však vhodné vyhodnotiť rizikové faktory liečby u samotného pacienta, vek a prípadné komorbidity, a bezprostredné plány pacientov, vrátane reprodukčných (Lisý, 2016; Rush et al., 2015). Indukčná a eskalačná stratégia liečby V súčasnosti sú známe dve základné stratégie liečby: indukčná a eskalačná. Pre pacientov s vysokou aktivitou je vhodná iniciácia liečby vysokoúčinnými imunomodulačnými terapeutikami (IMT), čo predstavuje indukčnú stratégiu. Medzi vysokoefektívne IMT (high efficacy treatment – HET) sa radia: natalizumab (NAT), okrelizumab (OCR), ofatumumab (OFAT), ublituximab (UBLIT), alemtuzumab (ALEM), kladribín (KLAD), fingolimod (FIN), ponesimod (PON), siponimod (SIP) a ozanimod (OZAN) (Selmaj et al., 2024; Ingwersen et al., 2016). Niektoré štúdie však dávajú na nižšiu úroveň modulátory sfingozin-1-fosfátového (S1P) (fingolimod, siponimod, ponesimod, ozanimod) (Harding et al., 2019). Pre SM pacientov s miernym priebehom ochorenia sa obvykle používa eskalačná stratégia, čo je iniciácia liečby stredne účinnou IMT (moderate efficacy treatment – MET). V prípade nedostatočného efektu sa liečba eskaluje na iný stredne účinný alebo vysokoúčinný preparát, v závislosti od aktivity a charakteristík pacientovho ochorenia. Táto stratégia vychádza z princípov bezpečnosti, kde je snaha vyhnúť sa závažným nežiadúcim účinkom niektorých vysokoúčinných IMT. Na druhej strane však treba vždy zvážiť aj riziko progresie neurologického deficitu a stratu nervového tkaniva pri začatí liečby liekom nižšej účinnosti. Za stredne účinné IMT sa považujú interferóny (IFNβ i. m., s. c.), glatiramer acetát (GA), teriflunomid (TER) a dimetylfumarát (DMF) (Ingwersen et al., 2016). Súčasné poznatky preferujú nielen skoré začatie liečby, ale zároveň začatie liečby vysokoúčinnými IMT (Selmaj et al., 2024; Ingwersen et al., 2016). Výsledky registračných štúdií poskytujú informácie v trvaní 12 – 24 mesiacov. V tabuľke 1 sú porovnané rozdiely medzi HET a MET imunoterapeutikami. Trvalá imunosupresia, imunomodulácia a imunorekonštitúcia v liečbe sclerosis multiplex V tabuľke 2 je zosumarizované rozdelenie imunologických liekov podľa časového hľadiska mechanizmu účinku. Trvalá udržiavacia imunomodulačná a imunosupresívna liečba SM Trvalá udržiavacia imunomodulačná a imunosupresívna liečba SM dlhodobo v pravidelných intervaloch ovplyvňuje niektorú cestu autoimunitnej deviácie imunitného systému a špecifickým spôsobom sa snaží Tab. 1. Výsledky krátkodobých randomizovaných multicentrických štúdií, porovnanie HET a MET (podľa Selmaj et al., 2024) Štúdia HET IMT MET Kom ARR % zníženie 3mD % zníženie Gd+ % zníženie T2 % zníženie VO % udržania NEDA % dosiahnutia Transforms FIN IFNβ i. m. 52 ns 59 30 27 63,4 v. 44,3 CARE MS I ALEM IFNβ s. c. 54,9 27,4* 51,5 27 42 38,6 v. 26,7 CARE MS II ALEM IFNβ s. c. 49,4 42* 71 57,5 23 32,2 v. 13,6 OPERA I OCR IFNβ s. c. 46 43 94 77 23,5 48 v. 29 OPERA II OCR IFNβ s. c. 47 37 95 83 23,8 48 v. 25 Optimum PON TER 30,5 ns (17) 56• 34 25 v. 16,5 Asclepios I OFAT TER 50,5 34,4a 97,5 82 ns (7) 44,6 v. 17,7 Asclepios II OFAT TER 58,5 93,8 84,5 ns (7) Radiance OZAN IFNβ i. m. 38 ns 53 42 27 24,2 v. 17 Sunbeam OZAN IFNβ i. m. 48 ns 63 48 31 NA Ultimate I UBLIT TER 59,4 ns 96,7 92,4 NA 44,6 v. 15 Ultimate II UBLIT TER 49,1 ns 96,5 90 NA 43,0 v. 11,4 HET – vysokoúčinná terapia, MET – stredne účinná terapia, IMT – imunomodulačná terapia, Kom – komparátor, ARR – ročná miera relapsov, 3mD – 3-mesačná progresia zneschopnenia, Gd+ – gadolínium enhancujúce lézie, T2 – T2 hyperintenzné ložiská mozgu, VO – volumometria mozgu, NEDA – No Evidence of Disease Activity, * – 6-mesačná progresia zneschopnenia, • – spojené Gd+ a nové T2 hyperintenzné lézie mozgu, a – spojené dáta z oboch štúdií, NA – neaplikovateľné Tab. 2. Rozdelenie imunologických liekov podľa časového hľadiska mechanizmu účinku (podľa Lünemann et al., 2020) Dlhodobá udržiavacia liečba sclerosis multiplex Prechodná rekonštitučná liečba sclerosis multiplex Trvalá imunomodulácia Trvalá imunosupresia Tabletová Infúzna Interferóny Glatiramer acetát Teriflunomid Dimetylfumarát Fingolimod Ponesimod Siponimod Ozanimod Natalizumab Okrelizumab Ofatumumab Ublituximab Kladribín Alemtuzumab Autológna transplantácia kmeňových buniek
PŘÍPRAVEK PONVORY® NABÍZÍ UNIKÁTNÍ KOMBINACI: VYŠŠÍ ÚČINNOST PROKÁZANÁV PŘÍMÉ SROVNÁVACÍ STUDIIVŮČITERIFLUNOMIDU*1,2 MOŽNOST RYCHLÉHO PŘERUŠENÍ LÉČBY Přípravek PONVORY® nabízí možnost rychle přerušit a znovu zahájit léčbu v případě, že to klinická situace vyžaduje.** jednou denně tablety www.magnapharm.cz Zástupce držitele rozhodnutí o registraci v České republice: MagnaPharm CZ s.r.o., Karla Engliše 6/3201, 150 00 Praha 5 PON/25/08/CZ datum přípravy: 13.5.2025 ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU Název léčivého přípravku: Ponvory 2/3/4/5/6/7/8/9/10/20 mg potahované tablety. Kvalitativní a kvantitativní složení: jedna potahovaná tableta obsahuje 2/3/4/5/6/7/8/9/10 nebo 20 mg ponesimodu. Terapeutické indikace: léčba dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním de novaným klinickými nebo zobrazovacími metodami. Dávkování a způsob podání: zahájení léčby: léčba musí být zahájena 14denním zahajovacím balením. Léčba začíná jednou 2 mg tabletou podanou perorálně jednou denně 1. den a zvyšování dávky postupuje podle titračního schématu: 1. a 2. den: 2 mg, 3. a 4. den: 3 mg, 5. a 6. den: 4 mg, 7. den: 5 mg, 8. den: 6 mg, 9. den: 7 mg, 10. den: 8 mg, 11. den: 9 mg, 12., 13. a 14. den: 10 mg. Pokud je titrace dávky přerušena, je nutno postupovat podle pokynů platných pro vynechanou dávku. Udržovací dávka: po dokončení titrace dávky se doporučuje udržovací dávka přípravku Ponvory jedna 20 mg tableta užívaná perorálně jednou denně. Opětovné zahájení léčby po přerušení léčby během titrace nebo po dosažení udržovací dávky: pokud se vynechají méně než 4 po sobě jdoucí dávky, léčbu obnovte první vynechanou dávkou. Pokud se vynechají 4 nebo více po sobě jdoucích dávek, léčbu znovu začněte 1. dnem titračního režimu (2 mg) (nové zahajovací balení). Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku léčivého přípravku, imunode - citní stavy, pacienti, kteří během posledních 6 měsíců prodělali infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle klasi kace New York Heart Association (NYHA), pacienti, kteří mají atrioventrikulární blokádu druhého stupně Mobitzova typu II, atrioventrikulární (AV) blokádu třetího stupně nebo sick sinus syndrom, pokud pacient nemá funkční kardiostimulátor, závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce, aktivní malignity, středně závažná nebo závažná porucha funkce jater (Child-Pughova třída B, respektive C), během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: před zahájením léčby ponesimodem se má u všech pacientů natočit elektrokardiogram (EKG), aby se stanovilo, zda u nich nejsou přítomny již existující abnormality vedení vzruchu. Zahájení léčby ponesimodem může vést k přechodnému zpomalení srdeční frekvence (SF) a k prodloužení AV vedení), proto se k dosažení udržovací dávky ponesimodu (20 mg) musí použít schéma vzestupné titrace. Opatrnosti je třeba při zahájení léčby ponesimodem u pacientů léčených betablokátorem z důvodu aditivních účinků na snížení srdeční frekvence. U pacientů léčených stabilní dávkou betablokátoru se má před zahájením léčby ponesimodem vzít v úvahu klidová SF. První dávku ponesimodu podávejte v zařízení, kde jsou k dispozici prostředky pro řádné zvládnutí symptomatické bradykardie. Pacienty sledujte 4 hodiny po první dávce s ohledem na známky a symptomy bradykardie s měřením pulsu a krevního tlaku minimálně každou hodinu. Natočte EKG u těchto pacientů na konci 4hodinové doby monitorování. Ponesimod způsobuje na dávce závislý pokles počtu periferních lymfocytů na 30 - 40 % výchozích hodnot v důsledku reverzibilní sekvestrace lymfocytů v lymfoidních tkáních. Před zahájením léčby ponesimodem se má zkontrolovat nejnovější kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálním rozpočtem leukocytů (včetně počtu lymfocytů) (tj. ne starší 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Zahájení léčby ponesimodem se má odložit u pacientů se závažnou aktivní infekcí, dokud není vyřešena. Interakce: ponesimod nebyl v kombinaci s cytostatickými, imunomodulačními ani imunosupresivními terapiemi studován. Při současném podávání je třeba postupovat během takové léčby a v týdnech následujících po jejím podání opatrně kvůli riziku aditivních účinků na imunitní systém. Vakcinace může být méně účinná, pokud je podávána během léčby ponesimodem a až 1 týden po jejím vysazení. Fertilita, těhotenství a kojení: přípravek je u žen ve fertilním věku a v těhotenství které nepoužívají účinnou antikoncepci, kontraindikován. Přípravek se během kojení nemá používat. Nežádoucí účinky: nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, infekce močových cest, bronchitida, chřipka, rhinitida, infekce dýchacích cest, virové infekce dýchacích cest, faryngitida, sinusitida, virová infekce, herpes zoster, laryngitida, pneumonie, lymfopenie, pokles počtu lymfocytů, deprese, nespavost, úzkost, točení hlavy, hypestezie, ospalost, migréna, epileptický záchvat, makulární edém, vertigo, hypertenze, dušnost, kašel, dyspepsie, bolest v zádech, artralgie, bolest v končetinách, poranění vazu (podvrtnutí), únava, pyrexie, periferní edém, nepříjemné pocity na hrudi, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, hypercholesterolemie, zvýšení hladin jaterních enzymů, zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu, zvýšení hladiny aminotransferázy, zvýšení hladiny cholesterolu v krvi. Zvláštní opatření pro uchovávaní: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Držitel rozhodnutí o registraci: LABORATOIRES JUVISE PHARMACEUTICALS, 149 Boulevard Bataille de Stalingrad, 69100 Villeurbanne, Francie. Registrační číslo: EU/1/21/1550/001, EU/1/21/1550/002. Datum revize textu SPC: 04.02.2025 Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtete si pozorně úplnou informaci o léčivem přípravku. * V průběhu více než dvou let v rámci klinické studie fáze III s přímým srovnáním (head-to-head) s vysokým počtem dospělých pacientů (n=1 133) s aktivní RRS. ** Po vysazení modulátoru receptoru S1P byly vzácně hlášeny závažné exacerbace nemoci, včetně rebound fenoménu. Po ukončení léčby přípravkem PONVORY® se má vzít v úvahu možnost závažné exacerbace nemoci. Pacienti mají být po vysazení sledováni s ohledem na závažnou exacerbaci nebo návrat silné aktivity nemoci, přičemž a podle potřeby zvážit zahájení příslušné léčby. Reference: 1. European Medicines Agency. Ponvory Souhrn údajů o přípravku. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/medicines Datum ověření posledního přístupu: říjen 2024. 2. Kappos L, et al. JAMA Neurol. 2021;78(5):558-567.
www.neurologiepropraxi.cz 188 HLAVNÍ TÉMA Trvalá imunomodulácia a trvalá imunosupresia verzus rekonštitučná terapia sclerosis multiplex NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(3):185-191 / redukovať jej dopad na zápalové deštruktívne procesy CNS (AlSharoqi et al., 2020; De Sèze et al., 2023). Patria k nej signálne molekuly a cytokíny (IFNβ, GA, DMF); selektívne imunosupresíva (TER); modulátory sfingozín 1 receptorov (FIN, PON, SIP, OZAN); monoklonálne protilátky proti α4β1-integrínom na mononukleároch v periférnej krvi, ktoré zabraňujú migrácii lymfocytov cez hematoencefalickú bariéru (NAT); ako aj monoklonálne protilátky proti CD20 receptorom (OCR, OFAT, UBLIT) (AlSharoqi et al., 2020; Selmaj et al., 2024). Podľa spôsobu podávania sú to preparáty injekčné, tabletové a infúzne. Preparáty pôsobiace na CD20 receptor B lymfocytov (OCR a OFAT) majú nejednoznačné zadelenie. Okrelizumab má imunorekonštitučný potenciál, ale podáva sa kontinuálne každých 6 mesiacov, preto je vhodné ho považovať za trvalo imunosupresívnu liečbu. Panuje však názorová nejednotnosť (Lünemann et al., 2020; Sellner et al., 2020; Brod et al., 2022; AlSharoqi et al., 2020). Podobne je možné polemizovať aj nad zaradením natalizumabu ako imunosupresívneho lieku. Tu je však dôležité sledovať jeho vplyv na cieľový orgán, teda CNS. Sú dôkazy, že natalizumab vytvára dlhodobú supresiu CD4+ a CD8+ T lymfocytov, CD19+ B lymfocytov a CD138+ plazmatických buniek v cerebrospinálnom likvore, pričom tento efekt trvá minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke lieku (Stüve et al., 2006; Stüve, 2008). Môžeme diskutovať aj o DMF, o ktorom sa tvrdí, že pôsobí imunomodulačne. Je však treba posudzovať jeho častý efekt na zníženie cirkulujúcich lymfocytov, ako aj opisované riziko zníženia imunosurveillance CNS (Rommer et al., 2020), ktoré ho posúvajú smerom k nešpecifickým imunosupresívam. V príspevku sú zámerne vynechané informácie o IFNβ a GA z dôvodu už tak veľkého rozsahu textu. O týchto najstarších liekoch sa v minulosti opakovane písalo a v súčasnosti sa ich používanie v praxi redukuje z dôvodu príchodu modernejších a efektívnejších liekov. Trvalo pôsobiace imunosupresívne lieky – tabletové formy Teriflunomid (TER) spôsobuje inhibíciu syntézy pyrimidínu blokádou enzýmu dihydroorotát dehydrogenázy a tým zníženie počtu aktivovaných lymfocytov v CNS. Bol testovaný viacerými klinickými štúdiami (TEMSO, TOWER, TENERE a TOPIC) (O´Connor et al., 2011; Confavreux et al., 2014; Vermersch et al., 2014). Výsledky potvrdili 31 – 36 % efekt TER na zníženie ročnej miery relapsov (ARR), ako aj zníženie progresie zneschopnenia počas troch mesiacov o 29 – 31 %. Podobné závery prinieslo tiež sledovanie pacientov v reálnej klinickej praxi počas 28 mesiacov (Rommer et al., 2020). Počas liečby TER je potrebné sledovať pečeňové funkcie, počet červených krviniek a krvný tlak, pretože pri užívaní liečby môže dôjsť k výkyvom mimo očakávané hodnoty. Liek má potenciálny teratogénny efekt, preto nie je vhodný pre ženy plánujúce graviditu, ako i pre mužov s reprodukčnými plánmi (Rommer et al., 2020). Účinnosť a bezpečnosť dimetylfumarátu (DMF) bola testovaná v štúdiách DEFINE a CONFIRM. Liečba DMF viedla k 53 %, resp. 47 % redukcii ročnej miery relapsov a k 38 %, resp. 21 % zníženiu potvrdenej 3-mesačnej progresie zneschopnenia. Integrovaná analýza vyhodnotila riziko 6-mesačnej progresie zneschopnenia na 32 %. DMF redukoval počet T2 hyperintenzných ložísk o 71 % a 85 % a počet Gd+ ložísk o 74 % a 90 %. V porovnaní s komparátorom GA, podávanie DMF významne redukovalo počet T2 hyperintenzných lézií, ostatné sledované ukazovatele sa medzi skupinami nelíšili (Viglietta et al., 2015). Status „bez aktivity ochorenia“ (No Evidence of Disease Activity – NEDA) dosiahlo po prvom roku liečby DMF 47,8 % pacientov. Počas prvých dvoch rokoch však odstúpilo od užívania DMF 20 – 30 % pacientov pre nežiadúce účinky (Miclea et al., 2016; Mallucci et al., 2018). DMF sa užíva v úvodnej dávke 120 mg, po týždni 240 mg každých 12 hodín. Predpokladá sa, že DMF spôsobuje aktiváciu transkripčného nukleárneho faktora 2 vznikajúceho ako reakcia na oxidačný stres. Tým pravdepodobne pôsobí obmedzenie prezápalových a tvorbu protizápalových cytokínov produkovaných regulačnými T2 lymfocytmi a mikrogliálnymi bunkami. Medzi základné nežiaduce účinky patria gastrointestinálne ťažkosti, začervenanie tváre a infekcie. V štúdiách bolo zaznamenané pomerne časté zníženie počtu cirkulujúcich lymfocytov (16 – 18,7 %), ktoré sa pokračovaním liečby zvýrazňuje (Rommer et al., 2020; Miclea et al., 2016). Pre modulátory sfingozín 1 fosfátového (S1P) receptora (FIN, PON, SIP, OZAN) je typické blokovanie vyplavovania lymfocytov z lymfatických uzlín, čím redukujú počet periférnych lymfocytov a tým ich migráciu do CNS. Ponesimod, siponimod a ozanimod sú selektívnejšie agonisty S1P receptorov než fingolimod, čo by malo viesť k menšiemu počtu nežiadúcich účinkov (Rommer et al., 2020). Fingolimod (FIN), 0,5 mg tableta užívaná 1-krát denne, bol testovaný v klinických štúdiách FREEDOMS, TRANSFORMS a FREEDOMS II zameraných na účinnosť a bezpečnosť lieku. V porovnaní s placebom, FIN redukoval ročnú mieru relapsov o 54 % a zmierňoval progresiu zneschopnenia o 17,7 %. MR bolo okrem štandardných ukazovateľov (70 – 78% bolo bez nových T2 hyperintenzných lézií počas 36 mesiacov) zamerané aj na meranie objemu mozgu, a pri liečbe FIN preukázalo 30% zníženie progresie straty objemu mozgu (Kappos et al., 2010; Kappos et al., 2006; Comi et al., 2010). Medzi základné nežiadúce účinky FIN patrí bradykardia, hypotenzia a poruchy srdcového prevodu typu AV blokády 1. a 2. stupňa. V určitej skupine pacientov sa môže vyskytnúť významné zvýšenie pečeňových enzýmov, ktoré obvykle vedie k prerušeniu alebo ukončeniu liečby. Menej ako 1 % pacientov vyvinulo makulárny edém s poruchu vízu. Bežné boli infekcie, vrátane nízkeho, ale dokázaného rizika progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). Tiež boli opísané benígne aj malígne kožné neoplázie (Rommer et al., 2020). Titre proti vírusu varicella zoster sa zisťujú pred začatím liečby. Nízke titre vyžadujú preočkovanie v dostatočnom intervale pred začatím terapie. Ponesimod (PON), ako ďalší modulátor S1P, sa v štúdii v porovnaní s placebom významne uplatnil pri znížení T2 lézií (-56 %) v 12. až 24. týždni. Hodnotenie kumulatívneho počtu T2 a Gd+ lézií bolo redukované o 80 % v porovnaní s placebom. Liečba PON ukázala sľubné výsledky aj pri udržaní objemu mozgu (redukcia 0,05 %) v porovnaní s placebom (-0,26 %). Napriek tomu jeho vplyv na ARR a čas do prvého relapsu nebol pri PON významný (Kappos et al., 2021; Ruggieri et al., 2022). Po prípravnej titrácii sa liek užíva 1-krát denne v dávke 20 mg per os.
www.neurologiepropraxi.cz 189 HLAVNÍ TÉMA Trvalá imunomodulácia a trvalá imunosupresia verzus rekonštitučná terapia sclerosis multiplex / Neurol. praxi. 2025;26(3):185-191 / NEUROLOGIE PRO PRAXI Siponimod (SIP) bol testovaný v štúdii EXPAND pri liečbe sekundárne progresívnej SM. Výsledky štúdie ukázali významné zníženie počtu pacientov s 3-mesačným potvrdením progresie zneschopnenia v SIP ramene (26 %) v porovnaní s placebovým (32 %). Liečba SIP bola spojená s redukciou rozvoja atrofie mozgu. V štúdii EXPAND došlo u pacientov na SIP k úbytku celkového objemu mozgového tkaniva iba o 0,28 % za 12 mesiacov, v placebovej skupine to bolo o 0,46 % (Kappos et al., 2018). Výhodou je možnosť otestovať, ako pacient metabolizuje S1P pomocou komplexu cytochrómu P450. Polymorfizmus CYP2C9 génu určuje vhodnosť pacienta na liečbu S1P a môže ovplyvniť dávku. Dobrí metabolizátori dostávajú 2 mg denne. Je povolená aj redukovaná dávka 1 mg u stredne rýchlych metabolizátorov lieku. Pre pacientov s pomalým metabolizovaním nie je liek vhodnou voľbou (www.sukl.sk). Ozanimod (OZAN), najnovší modulátor S1P, bol porovnávaný s interferónom β-1a pri relabujúcej SM. V štúdiách SUNBEAM a RADIANCE ozanimod znižoval ročnú mieru relapsov (ARR) o 48 % na rozdiel od IFN β-1a, pri ktorom to bolo 38 %. Z liečby OZAN profitovali aj novodiagnostikovaní, dovtedy neliečení pacienti. U nich OZAN znižoval ARR o 41 % a 36 %. Pacienti na OZAN mali významne nižší počet gadolínium enhancujúcich a nových či enhancujúcich (GD+) a nových MR lézií než pacienti liečení IFN β-1a. Výrazne lepšie sledované parametre (ARR a počet aktívnych T2 lézií na MR) mali mladší a pacienti s kratším trvaním ochorenia (Selmaj et al., 2024). Infúzne a injekčné imunosupresíva Účinnosť a bezpečnosť natalizumabu (NAT) bola testovaná v štúdiách AFFIRM a SENTINEL. V prvej štúdii bol NAT testovaný oproti placebu. Výsledky ukázali, že NAT redukoval ročnú mieru relapsov o 68 % a znižoval riziko trvalej progresie ochorenia počas 2 rokov o 42 % (Polman et al., 2006). V štúdii SENTINEL bol komparátorom IFN β Ia i. m. NAT ukázal 55 % redukciu ARR a 24 % redukciu trvalej progresie zneschopnenia v 2 rokoch (Rudick et al., 2006). Obidve štúdie potvrdili účinnosť NAT na zníženie T2 a Gd+ MR lézií. NAT sa podáva v dávke 300 mg i. v. infúziou alebo 2 podkožnými injekciami v dávke 150 mg 1-krát za 28 dní (www.sukl.sk). Najvýznamnejšie riziko spojené s podávaním NAT je oportunistická infekcia John Cunningham vírusom (JCV), ktorý môže spôsobiť progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu (PML). Mortalita PML je 23 % a aj preživší majú zvyčajne závažný reziduálny neurologický deficit nielen pre samotnú vírusovú encefalitídu, ale aj v dôsledku reaktivácie imunitného systému a vzplanutia autoimunitných zápalových zmien (IRIS) (Clerico et al., 2017). V neprítomnosti protilátok proti JCV je riziko PML < 0,1/1000, ale riziko sa zvyšuje viac ako 23/1000, ak stúpne titer JCV protilátok nad 1,5 a najmä ak pacient pred NAT absolvoval inú imunosupresívnu liečbu. Protilátky proti JCV je potrebné u séronegatívnych pacientov testovať každých 6 mesiacov, v prípade nízkej pozitivity sa odporúča opakované MR testovanie monitorovacím protokolom na vylúčenie včasných štádií PML. Pri vysokých alebo stúpajúcich titroch JCV sa odporúča zmena na iný preparát (McGuigan et al., 2016). Analýza pacientov z USA s pozitívnymi protilátkami proti JC vírusu liečených natalizumabom (register TOUCH) s priemerným dávkovacím intervalom približne 6 týždňov, tzv. predĺženým intervalom dávkovania, v porovnaní so schváleným dávkovacím režimom, ktorý je raz za 4 týždne, preukazuje významné zníženie rizika pridruženej PML (www.sukl.sk). V prípade natalizumabu a skupiny agonistov sfingozín 1 fosfátového (S1P) receptora (FIN, PON, SIP, OZAN), kde lieky ovplyvňujú cirkuláciu a prestup aktívnych lymfocytov do CNS, hrozí pri zastavení liečby vysoké riziko rebound-fenoménu. Okrelizumab (OCR) v dávke 600 mg i. v. každých 6 mesiacov alebo subkutánnou injekciou 920 mg v 23 ml, sa selektívne viaže na CD20 receptor B lymfocytov, a spôsobuje protilátkou a komplementom sprostredkovanú cytolýzu B lymfocytov. Venózny OCR bol testovaný dvomi randomizovanými dvojito zaslepenými štúdiami s aktívnymi komparátormi IFN-ß-1a s. c., ktoré ukázali významnú 46 – 47 % redukciu ARR u pacientov liečených OCR (Hauser et al., 2017). Liečba OCR tiež významne znižovala riziko progresie zneschopnenia pri relabujúcej, ale aj primárne progresívnej SM (Montalban et al., 2017). Ďalšou možnosťou podania je subkutánna forma okrelizumabu, ktorá skracuje dĺžku aplikácie na niekoľko minút, pri zabezpečení rovnakej efektivity liečby, ako má venózna forma. Súčasťou liečiva je humánna rekombinantná hyaluronidáza, ktorá urýchľuje vstrebanie liečiva (Newsome et al., 2024). V skupine OCR liečených pacientov s primárne progresívnou SM sa vyskytla vyššia frekvencia karcinómu prsníka (2,8 %) oproti placebu (0,8 %). Známe sú tiež informácie o závažných respiračných infekciách pri dlhodobom užívaní anti-CD20 preparátov a deplécii B lymfocytov. Riziko reaktivácie chronických infekcií vyžaduje skríning tuberkulózy, hepatitídy B, C a HIV infekcie pred začatím liečby OCR (Rommer et al., 2020). Ďalší anti-CD20 preparát ofatumumab (OFAT) bol najprv testovaný vo venóznej forme. Neskôr sa prešlo na subkutánne podávanie, čo predpokladá lepšie vstrebanie, priamu drenáž do lymfatických uzlín a tým lepšiu efektivitu a temer úplné odstránenie aktívnych B lymfocytov (Sorensen et al., 2014). Podáva sa v dávke 20 mg s. c. 1-krát mesačne po vstupnej nasycovacej dávke v intervale 0-1-2 à 4 týždne. Mechanizmus pôsobenia spočíva v tesnej väzbe na krátku a dlhú kľučku CD20 receptora a následnú komplementom a cytotoxicky sprostredkovanú lýzu B lymfocytov. Ofatumumab testovaný v štúdii ASCLEPIOS I a II s komparátorom TER redukoval ARR o 50,5 % a 58,5 %. Podiel pacientov s progresiou zneschopnenia počas troch mesiacoch bol 10,9 % pri liečbe OFAT verzus 15 % pri liečbe TER (HR = 0,66; p = 0,002) (Hauser et al., 2020). Koncentrácie ľahkých reťazcov neurofilamentov boli po troch mesiacoch o 7 % a 11 % nižšie v OFAT ramene než v TER. Po 12 mesiacoch bol rozdiel 27 % a 26 % a po 24 mesiacoch 23 % a 24 %. Tomu zodpovedalo i zníženie počtu nových Gd+ lézií na MR mozgu (Hauser et al., 2020). Pri porovnaní s placebom viedla liečba OFAT počas 3 mesiacov k > 90 % redukcii kumulatívneho počtu nových T2 a Gd+ lézií (Bar-Or et al., 2018). Medzi nežiadúce účinky patria injekčné reakcie (najvýznamnejšie pri prvom podaní) a infekcie. Výskyt neoplázií sa medzi liečebnými skupinami nelíšil (Hauser et al., 2020). Riziko reaktivácie chronických infekcií vyžaduje skríning tuberkulózy, hepatitídy B, C a HIV
www.neurologiepropraxi.cz 190 HLAVNÍ TÉMA Trvalá imunomodulácia a trvalá imunosupresia verzus rekonštitučná terapia sclerosis multiplex NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(3):185-191 / infekcie pred začatím liečby OFAT (Rommer et al., 2020). Ublituximab (UBLIT) je chimérická anti- -CD20 protilátka IgG1κ, ktorá spôsobuje cytotoxicitu sprostredkovanú protilátkou. V štúdii ULTIMATE I a II liečba UBLIT znižovala ARR o 59,4 % a 49,1 % v porovnaní s teriflunomidom. UBLIT tiež významne znižoval počet gadolíniom enhancujúcich T1 lézií, a to o 96,7% a 96,5 %. Nové/zväčšené T2 lézie boli redukované o 92,4 % a 90,0 % (Selmaj et al., 2024). Imunorekonštitučná terapia Ide o typ imunomodulačnej liečby, kde krátkodobé podanie lieku spôsobuje prechodnú nekompletnú lymfoabláciu, bez známok myeloablácie. Táto nekompletná lymfoablácia významne redukuje patologické klony lymfocytov, ovplyvňuje zložky získanej, ale sčasti aj vrodenej imunity (makrofágy, antigén prezentujúce bunky), a následne spustí lymfoproliferáciu stimuláciou kostnej drene. V tejto fáze sa predpokladá vyplavenie imunotolerantných klonov T a B lymfocytov, ktoré neboli ovplyvnené pôvodným antigénnym spúšťačom ochorenia. Hovoríme o imunorekonštitúcii buniek získanej imunity (Sellner et al., 2020). Cieľom terapie je prenastaviť imunitný systém z autoimunitnej podoby a dosiahnuť stav imunotolerancie, čím sa dostaví dlhodobejšia remisia ochorenia. Celoživotné prenastavenie imunitného systému, teda vyliečenie SM, je zatiaľ extrémne zriedkavé až nemožné vzhľadom na genetickú podmienenosť ochorenia a kumuláciu viacerých environmentálnych rizík v životnom prostredí s faktormi životného štýlu, pôsobiacimi pri iniciácii ochorenia individuálneho pacienta. Lymfoablácia a následná imunorekonštitúcia môže spôsobiť minimálnu reziduálnu autoimunitu, mnohokrát zameranú na iné orgány než CNS (Brod et al., 2022). Kladribín (CLAD) sa podáva v dávke 3,5 mg/kg hmotnosti v 1. týždni 1. a 2. mesiaca liečebného roku. Spôsobuje depléciu aktívnych T a B lymfocytov v cirkulácii a následnú imunorekonštitúciu (Giovannoni et al., 2010). CLAD bol testovaný v štúdii CLARITY, kde v porovnaní s placebom znižoval ARR o 57 %. Podiel pacientov bez relapsu po 6 mesiacoch bol 61 % až 80 %. Okrem toho mali pacienti na kladribíne o 31 % znížené riziko trvalej progresie neurologického deficitu po 3 mesiacoch liečby. Zníženie priemerného počtu aktívnych T2 lézií v MR mozgu bolo 77 % (Giovannoni et al., 2010). Pacienti po prvom ataku demyelinizačného ochorenia podozrivého zo SM mali predĺžený čas do nasledujúceho ataku a do konverzie do klinicky definitívnej SM (Leist et al., 2014). Pokračujúca štúdia CLARITY Extension ukázala, že liečba CLAD počas dvoch rokov zabezpečila predlženú účinnosť v ďalších minimálne dvoch rokoch. Po štyroch rokoch od začatia CLAD, kde 2 roky mali pacienti liečbu a nasledujúce 2 roky placebo, malo stav bez relapsov ochorenia až 75 % pacientov (Comi et al., 2018), čo sa neskôr využilo v manažmente liečby v klinickej praxi. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky CLAD patrí lymfopénia, ktorá môže byť vo vyššom veku protrahovaná. Liek má teratogénny účinok, preto nie je vhodný pre pacientov oboch pohlaví plánujúcich v blízkej budúcnosti počatie potomka. Teratogénny efekt CLAD sa stráca po šiestich mesiacoch po ukončení liečby. Mechanizmus účinku, kde CLAD zastavuje DNA syntézu a DNA opravu buniek získanej imunity, vedie k otázkam, či je to vhodné pre vekovo okrajové skupiny – veľmi mladých či starších jedincov. Ojedinelý výskyt malignít v registračných štúdiách viedol k precíznemu monitorovaniu a prehodnocovaniu účinku CLAD. Avšak ani po 15 rokoch sledovania sa nakoniec zvýšený sklon k onkologickým ochoreniam po liečbe CLAD nepotvrdil (Giovannoni et al., 2017). Výhodou CLAD je, že nie je spojený s rizikom PML. Riziko reaktivácie chronických infekcií vyžaduje skríning tuberkulózy, hepatitídy B, C a HIV infekcie pred začatím liečby CLAD (Rommer et al., 2020). Alemtuzumab (ALEM) sa podáva v dávke 12 mg/deň i.v. 5 po sebe nasledujúcich dní (rok 1) a 12 mg/deň i. v. 3 po sebe nasledujúce dni (rok 2). Väzbou na CD52 receptor na povrchu T a B lymfocytov spôsobuje deštrukciu týchto buniek v cirkulácii (nie v uzlinách a slezine) protilátkami a komplementom sprostredkovanou lýzou. ALEM bol jednak testovaný v skupine novodiagnostikovaných RRSM pacientov ako prvý imunomodulačný liek (CARE MS I) (Cohen et al., 2012; CAMMS223) a tiež u RRSM pacientov, ktorí dobre nezareagovali na predchádzajúcu terapiu (≥ 1 relaps po ≥ 6 mesiacoch liečby) (CARE MS II) (Coles et al., 2012). Napriek tomu, že v týchto dvoch štúdiách boli rozdielne vstupné kritériá a pacienti sa mierne líšili vekom, ale najmä dĺžkou trvania ochorenia a vstupným EDSS, liečba ALEM viedla k podstatne nižšej aktivite ochorenia počas dvoch rokov ako liečba IFNβ 1a s.c. ALEM redukoval počet relapsov o 54,9 % a 49,4 %, signifikantne sa zlepšili výsledky MR (počet nových T2 a Gd+ lézií, redukcia atrofizácie mozgového tkaniva). ALEM tiež významne znižoval riziko trvalého neurologického zhoršovania počas viac ako troch rokov. V CARE-MS II mali pacienti na ALEM väčšiu šancu na 6 mesiacov potvrdené zlepšenie alebo nezhoršenie neurologického deficitu než na IFNβ 1a s. c. (Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012). Efekt ALEM na zníženie aktivity ochorenia bol pozorovateľný ďalších 5 rokov. V CARE MS II bolo zastúpenie pacientov, ktorí dosiahli NEDA-3 v rokoch 3, 4 a 5 po začatí liečby, 52,9 %, 54,2 % a 58,2 % (Coles et al., 2017). V CARE-MS I to bolo v rokoch 3, 4 a 5 61,7 %, 60,2 % a 62,4 % pacientov (Havrdová et al., 2017). Medzi nežiadúce účinky ALEM patria infúzne reakcie, bežné aj závažné infekcie, vzplanutie autoimunitných ochorení, najmä štítnej žľazy a obličiek. Bola opísaná závažná autoimunitná trombocytopénia, glomerulonefritída. V dlhodobom mediáne sa vyskytli aj cievne patológie, ischemické či hemoragické cievne mozgové príhody, hlboká žilová trombóza, infarkt srdca či disekcia ciev. Boli opísané tiež malignity, papilárny karcinóm štítnej žľazy, melanóm a iné kožné nádory (Rommer et al., 2020). Tieto informácie viedli k požiadavkám na precízny skríning potenciálnych rizík pred začatím liečby a zároveň dlhodobý monitoring pacientov v nasledujúcich štyroch rokoch po ukončení terapie (Rommer et al., 2020, www.health.gov). Záver Rozširujúce sa portfólio liečebných prostriedkov na liečbu sclerosis multiplex odráža rozširujúce sa znalosti o patogenéze a mechanizmoch vzniku poškodenia CNS pri SM. Súčasné poznatky dávajú dôraz na včasné začatie liečby a efektívny výber liečebného prostriedku pri akceptovaní zdravotných a sociálnych faktorov samotného pacienta. Na druhej strane agresívnosť nových vysoko efektívnych liekov zároveň zvyšuje nároky na naše znalosti problematiky a bdelosť pri sledovaní možných rizík a nežiadúcich účinkov liekov.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=