Pokroky v léčbě hereditárních svalových chorob

Neurol. praxi. 2011;12(3):191-195

Pokroky v léčbě hereditárních svalových chorob

MUDr.Stanislav Voháňka, CSc., MBA: Neurologická klinika LF MU a FN Brno

Pokroky v léčbě svalových dystrofií lze rozdělit na dvě základní skupiny. Aktuální symptomatickou péči a pokroky v genové a patogeneticky

orientované terapii. Symptomatická péče, přestože neléčí podstatu nemoci, je velmi významná a zvyšuje kvalitu a délku života

nemocných. Jde o prodlužování schopnosti chůze pomocí ortéz, podporu ventilace a kardiologickou péči. Srdečnímu postižení je třeba

věnovat odpovídající pozornost, u některých svalových chorob jde o limitující postižení (Emeryho Dreifussova svalová dystrofie, dystrofinopatie).

Za symptomatickou farmakoterapii lze také považovat podávání kortikosteroidů u chlapců s dystrofinopatií.

Etiopatogeneticky orientovaná léčba se u pacientů s dystrofinopatií dělí na genovou terapii, buněčnou terapii a farmakoterapii. Experimenty

v oblasti genové terapie se soustředí na přenos mikrodystrofinu do genomu pomocí virového nosiče. Hlavní překážkou je zatím

autoimunitní reakce organizmu. Se stejnými potížemi se potýká i buněčná terapie s lokální aplikací myoblastů, mezangioblastů a CD133+

buněk. Farmakoterapie je zaměřena na léky podporující upregulaci exprese utrofinu, který může částečně nahradit funkci dystrofinu:

bylo zahájeno testování látky BMN195 na zdravých dobrovolnících. Dalším perspektivním směrem jsou inhibitory myostatinu, tedy

látky zasahující do funkce genu GDF-8, jde o monoklonální protilátky ACE-031 a MYO-029 a látku ACVR2B. Další velkou skupinou jsou

tzv. mutačně specifické přístupy. Látka PTC 124 umožňuje u nemocných s dystrofinopatií Duchennerova typu překlenutí bodové mutace

se stop kodonem a tedy tvorbu sice mutovaného, ale alespoň částečně funkčního dystrofinu. Nadějné experimentální výsledky se bohužel

neukázaly v klinické praxi účinné a klinická studie ve fázi IIb byla zastavena (Ataluren®). Největší pokrok dosáhla zatím strategie,

která se nazývá „exon skipping“, tedy přeskočení deletovaných exonů u nemocných s Duchenneovou svalovou dystofiií, což umožňují

tzv. antisense oligonukleotidy (AON), tedy speciální malé části RNA. Výsledkem je opět produkce alespoň částečně funkčního dystrofinu.

Na každý hot spot je třeba připravit jiný AON. Nejdále je v klinickém výzkumu lék firmy Prosensa, což je AON sloužící k přemostění

exonu 51. V roce 2010 byla s tímto lékem zahájena multicentrická mezinárodní klinická studie. U myotonické dystrofie se potenciální

léčebné strategie soustředí na klíčový pochod, kterým je hromadění expandované RNA a její toxické účinky na intracelulární pochody.

Klíčová slova: dystrofin, facioskapulohumerální svalová dystrofie, genová terapie, myotonická dystrofie, Pompeho nemoc, svalová dystrofie

Therapeutic advances in hereditary muscular disorders

Treatment progress in hereditary neuromuscular disorders could be divided in two groups. Current multidisciplinary care and progress

in gene and pathogetic oriented therapy. Multidisciplinary symptomatic care does not treat the principle of the disease, but it is very

significant and improves the patient’s quality of life. Orthoses which can prolong the ambulatory stages, management of cardiac and

pulmonary functions are considerable topics. Cardiac involvement is in some muscular dystrophies the prominent sign which can restrict

the life length expectancy (Emery- Dreifuss muscular dystrophy, dystrophinopathy). To the symptomatic care belongs also the

administration of corticosteroids in boys with Duchenne muscular dystrophy.

Causative treatment in patients with Duchenne muscular dystrophy has many ways: gene therapy, cell therapy, and drug therapy. Gene therapy

is focused to the transfer of the micro- dystrophin using viral vectors. The main problem of this way is the immune response of the human

muscle tissue. The same problem is generated by local transfer of the myoblasts, mesangioblasts, and CD133+ cells. Drug therapy is dealing

with upregulation of utrophin which can partially replace the dystrophin; BMN-195 compound was tested in healthy volunteers. Different

possible therapeutic way are the inhibitors of myostatin: compounds which can influence the gene GDF-8: monoclonal antibodies ACE-031 and

MYO-029, and compound ACVR2B. Mutation-specific approaches are the methods based on the correction of the genetic code, which allows

the production of a partially functional dystrophin. Promising experimental results with PTC124 showed no functional improvement in human

volunteers. The most promising results was reached with an „exon skipping“ therapy, which can restore the genetic code from Duchenne patients.

A partially functional, Becker-like dystrophin protein can be produced instead of a non functional Duchenne protein. This is achieved by

AONs (antisense oligonucleotides). AONs are small pieces of modified RNA. Different AONs are needed for each hot spot. Drug named PRO051

(AON for skipping of deleted exon 51) is currently tested and during 2010 multi centric international clinical study Phase III has been started. In

patients with myotonic dystrophy type I the therapeutic strategies are focused on expanded RNA and its toxicity on intracellular processes.

Keywords: dystrophin, facioscapulohumeral dystrophy, gene therapy, myotonic dystrophy, Pompe disease, muscular dystrophy

Zveřejněno: 1. červen 2011 Zobrazit citaci

Voháňka S. Pokroky v léčbě hereditárních svalových chorob. Neurol. praxi. 2011;12(3):191-195.

Reference

Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, Majure JM, Case LE, Veerling DL, Mackey J, Kishnani P, Smith W, McVie-Wylie A, Sullivan JA, Hoganson GE. Phillips JA 3rd, Schaefer GB, Charrow J, Ware RE, Bossen EH, Chen YT. Recombinant human acid alphaglucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial. Genet Med 2001; 3: 132-138. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Barton-Davis ER, Cordier L, Shoturma DI, Leland SE, Sweeney HL. Aminoglycoside antibiotics restore dystrophin function to skeletal muscles of mdx mice. J Clin Invest 1999; 104: 375-381. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Bensaid J, Vallat JM, Amsallem D, Bernard Y, Rauscher M, Borsotti JP. La paralysie auriculaire permanente totale. Revue de la litterature a propos de 109 cas. Ann Cardiol Angeiol 1995; 44: 139-145.
Bione S, Maestrini E, Rivella S, Mancini M, Regis S, Romeo G, Toniolo D. Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nature Genet 1994; 8: 323-327. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K, McDonald C, Pandya S, Poysky J, Shapiro F, Tomezsko J, Constantin C. DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010; 9: 77-93. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K, McDonald C, Pandya S, Poysky J, Shapiro F, Tomezsko J, Constantin C. DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177-189. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Dubowitz V. Clinical myology at the crossroads; the gospel truth. Neuromuscul Disord 2010; 20: 95-96. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Furling D, Lemieux D, Tajena K, Puymirat J. Decreased levels of myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) and delayed differentiation in human myotonic dystrophy myoblasts Neuromuscul Disord 2001; 11: 728-735. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Furling D, Doucet G, Langlois MA, Timchenko L, Belanger LE, L Cossette L, Puymirat J. Viral vector producing antisense RNA restores myotonic dystrophy myoblast functions. Gene Therapy 2003; 10: 795-802. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, Hop WJC, Lionem MCB, Reuser AJJ, Van der Ploeg AT. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe's disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128: 671-677. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
King WM, Ruttencutter R, Nagaraja HN, Matkovic V, Landoll J, Hoyle C, Mendell JR, Kissel JT. Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 2007; 68: 1607-1613. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Byrne B, Mandel H, Hwu WL, Leslie N, Levine J, Spencer C, McDonald M, Li J, Dumontier J, Halberthal M, Chien YH, Hopkin R, Vijayaraghavan S, Gruskin D, Bartholomew D, Van der Ploeg A, Clancy JP, Parini R, Morin G, Beck M, De la Gastine GS, Jokic M, Thurberg B, Richards S, Bali D, Davison M, Worden MA, Chen YT, Wraith JE. Recombinant human acid [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantileonset Pompe disease. Neurology 2007; 68: 99-109. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND, Gruskin D, Van der Ploeg A, Clancy JP, Parini R, Morin G, Beck M, Bauer MS, Jokic M, Tsai CE, Tsai BW, Morgan C, O'Meara T, Richards S, Tsao EC, Mandel H. Early treatment with alglucosidase alfa prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res 2009; 66: 329-355. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, Swan A. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art No: CD003725. Dostupný z WWW: http://www.mrw.interscience. wiley.com /cochrane/clsysrev/articles/CD003725/frame.html. Přejít k původnímu zdroji...
Nicolino M, Byrne B, Wraith JE, Leslie N, Mandel H, Freyer DR, Arnold GL, Pivnick EK, Ottinger CJ, Robinson PH, Loo JC, Smitka M, Jardine P, Tat? L, Chabrol B, McCandless S, Kimura S, Mehta L, Bali D, Skrinar A, Morgan C, Rangachari L, Corzo D, Kishnani PS. Clinical outcomes after long-term treatment with alglucosidase alfa in infants and children with advanced Pompe disease. Genet Med 2009; 11: 210-219. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Van der Ploeg AT, Clemens PR, Corzo D, Escolar D, Florence J, Groeneveld GJ, Herson S, Kishnani PS, Laforet P,Lake SL, Lange DJ, Leshner RT, Mayhew JE, Morgan C, Notami K, Park DJ, Pestronk A, Rosenbloom B, Skrinar A, Van Capelle CI, Van der Beek NA, Wasserstein M, and Zivkovic SA. A Randomized Study of Alglucosidase Alfa in Late-Onset Pompe's Disease. N Engl J Med 2010; 362: 1396-1406. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Politano L, Nigro G, Nigro V, Piluso G, Papparella S, Paciello O, Comi LI. Gentamicin administration in Duchenne patients with premature stop codon. Preliminary results. Acta Myol 2003; 22: 15-21. Přejít na PubMed...
Vohanka S, Vytopil M, Bednarik J, Lukas Z, Kadanka Z, Schildberger J, Ricotti R, Bione S, Toniolo D. A mutation in the X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy gene in a patient affected with conduction cardiomyopathy. Neuromuscul Disord 2001; 11: 411-413. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
Vytopil M, Voháňka S, Šišáková M. Postižení srdce u hereditárních svalových onemocnění. Část I. Dystrofinopatie. Cesk Slov Neurol. N 2001; 64(97): 87-94.
Vytopil M, Voháňka S, Šišáková M. Postižení srdce u hereditárních svalových onemocnění. Část II. Myotonická dystrofie, sarkoglykanopatie a Emeryho-Dreifussova svalová dystrofie. Cesk Slov Neurol. N 2001; 64(97): 144-151.
Wheeler TM, Sobczak K, Lueck JD, Osborne RJ, Lin X, Dirksen RT, Thornton CA. Reversal of RNA dominance by displacement of protein sequestered on triplet repeat RNA. Science 2009; 325(5938): 336-339. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...