Neurol. praxi. 2025;26(1):24-30 | DOI: 10.36290/neu.2025.014

Genetika frontotemporálnej demencie

prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD.1, RNDr. Robert Petrovič, PhD.2, RNDr. Katarína Kolejáková, PhD.2, prof. MUDr. Peter Turčáni, PhD.1
1 I. neurologická klinika LF UK a UNB, Bratislava
2 Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK a UNB, Bratislava

Ochorenie, ktoré dnes označujeme ako frontotemporálna demencia (FTD), prešlo od svojho prvého opisu Arnoldom Pickom a neskôr Aloisom Alzheimerom cez prvé klinicko-patologické kritériá, ktoré predstavili David Neary a David Mann, až po jeho dnešné nomenklatúrne vnímanie ako komplexnej klinicko-patologickej entity zložitým vývojom. V súčasnosti je frontotemporálna lobárna degenerácia vnímaná ako heterogénny syndróm spôsobený progresívnou degeneráciou frontálnych a temporálnych lalokov mozgu. Klinicky sa môže prejaviť ako tri syndrómy frontotemporálnej demencie (behaviorálny variant FTD, progresívna non-fluentná afázia a sémantická demencia), ale aj ako tzv. "overlap" syndrómy zahŕňajúce kortikobazálnu degeneráciu a progresívnu supranukleárnu obrnu. Jej výskyt je asi 10 % spomedzi všetkých demencií a 40 % spomedzi demencií so začiatkom medzi 45. a 65. rokom života. Klinická manifestácia jednotlivých subtypov sa líši, spoločným menovateľom sú poruchy správania a postihnutie fatických, gnostických a exekutívnych funkcií. V porovnaní s Alzheimerovou chorobou má spravidla skorší vek nástupu, rýchlejší priebeh a devastujúcejšie postihnutie jednotlivých kognitívnych domén. Okrem toho je frontotemporálna demencia klinicky, histopatologicky aj geneticky heterogénnejšou jednotkou ako AD. FTD má podľa súčasných poznatkov 30-50 % heritabilitu. Hlavnými zúčastnenými génmi sú MAPT, C9orf72 a GRN. Zriedkavejšie postihnutými génmi sú VCP, TDP-43, FUS a CHMP2B. Hranica medzi jasne kauzálnymi génmi (MAPT, GRN) a génmi susceptibility (C9ORF72, TARDP, FUS) je menej ostrá a slabšie definovaná. V našom článku sa zameriavame na genetiku FTD a klinicko-geneticko-patologické korelácie. Rovnako sa snažíme priniesť plastický obraz o tom, ako jednotlivé mutácie ovplyvňujú molekulárne mechanizmy neurodegenerácie.

Klíčová slova: frontotemporálna demencia, progresívna non-fluentná afázia, sémantická demencia, genetika.

Genetics of frontotemporal dementia

The disease currently known as frontotemporal dementia (FTD) has undergone a complex evolution from its first description by Arnold Pick and later by Alois Alzheimer, through the first clinicopathological criteria introduced by David Neary and David Mann, to its current nomenclatural perception as a complex clinicopathological entity. Currently, Frontotemporal lobar degeneration is viewed as a heterogeneous syndrome caused by progressive degeneration of the frontal and temporal lobes of the brain. Clinically, it can manifest as three syndromes of frontotemporal dementia (behavioral variant of FTD, progressive non-fluent aphasia and semantic dementia) but also as so-called "overlap" syndromes involving corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy. Its prevalence is about 10 % among all dementias and 40 % among dementias with onset between 45 and 65 years of age. The clinical manifestation of the different subtypes varies, the common denominator being behavioral disturbances and impairment of fatic, gnostic and executive functions. Mnestic and visuo-spatial functions, although preserved for a relatively long time, are superimposed by personality disintegration, fatic, gnostic and executive dysfunction. Compared with Alzheimer's disease, it generally has an earlier age of onset, a more rapid course and more devastating impairment of individual cognitive domains. FTD has a heritability of more than 30 % according to current knowledge. The main genes involved are MAPT, C9orf72 and GRN. More rarely affected genes are VCP, TDP-43, FUS and CHMP2B. In our article, we focus on the genetics of FTD and the clinic-genetic-pathological correlations. We also aim to provide a plastic picture of how individual mutations affect the molecular mechanisms of neurodegeneration.

Keywords: frontotemporal dementia, progressive non-fluent aphasia, semantic dementia, genetics.

Přijato: 10. únor 2025; Zveřejněno: 19. březen 2025  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Šutovský S, Petrovič R, Kolejáková K, Turčáni P. Genetika frontotemporálnej demencie. Neurol. praxi. 2025;26(1):24-30. doi: 10.36290/neu.2025.014.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Koupit PDF

    Reference

    1. Al Chalabi, Jones A, Troakes C, et al. The genetics and neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol. 2012;124(3):339-52. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Arrant AE, Onyilo VC, Unger DE, Roberson ED. Progranulin Gene Therapy Improves Lysosomal Dysfunction and Microglial Pathology Associated with Frontotemporal Dementia and Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. J Neurosci. 2018;38(9):2341-2358. doi:10.1523/JNEUROSCI.3081-17.2018. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Cohen TJ, Lee VM, Trojanowski JQ. TDP-43 functions and pathogenic mechanisms implicated in TDP-43 proteinopathies. Trends Mol Med. 2011;17(11):659-667. doi:10.1016/j.molmed.2011.06.004. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Durmanova V, Javor J, Parnicka Z, et al. TREM2 coding variants in Slovak Alzheimer's disease patients. J Integr Neurosci. 2022;21(4):105. doi:10.31083/j.jin2104105. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Gass J, Cannon A, Mackenzie IR, et al. Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration. Hum Mol Genet. 2006; 15(20):2988-3001. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Giraldo M, Lopera F, Siniard AL, et al. Variants in triggering receptor expressed on myeloid cells 2 are associated with both behavioral variant frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2013;34(8):2077.e11-2077.e2.077E18. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.02.016. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76(11):1006-14. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Greaves CV, Rohrer JD. An update on genetic frontotemporal dementia. J Neurol. 2019;266(8):2075-2086. doi: 10.1007/s00415-019-09363-4. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Grossman M. The non-fluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia. Lancet Neurol. 2012;11(6):545-55. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Guerreiro RJ, Lohmann E, Brás JM, et al. Using exome sequencing to reveal mutations in TREM2 presenting as a frontotemporal dementia-like syndrome without bone involvement. JAMA Neurol. 2013;70(1):78-84. doi:10.1001/jamaneurol.2013.579. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Hodges JR, Davies RR, Xuereb JH, et al. Clinicopathological correlates in frontotemporal dementia. Ann Neurol. 2004; 56(3):399-406. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Hodges JR. Clinical presentation of Frontotemporal dementia In: Hodges JR. (ed.) Frontotemporal dementia syndromes. Cambridge University Press. 2007; 38-79. Přejít k původnímu zdroji...
    13. Ivantsik O, John A, Kydonopoulou K, et al. Novel Pathogenic Variants Leading to Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis in Greek Patients. Genes (Basel). 2024;15(3):309. Published 2024 Feb 28. doi:10.3390/genes15030309. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Josephs KA, Hodges JR, Snowden JS, et al. Neuropathological background of phenotypical variability in frontotemporal dementia. Acta Neuropathol. 2011;122(2):137-53. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Josephs KA, Petersen RC, Knopman DS, et al. Clinicopathologic analysis of frontotemporal and corticobasal degenerations and PSP. Neurology. 2006;66:41-48. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Kashyap SN, Boyle NR, Roberson ED. Preclinical Interventions in Mouse Models of Frontotemporal Dementia Due to Progranulin Mutations. Neurotherapeutics. 2023;20(1):140-153. doi:10.1007/s13311-023-01348-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Kertesz A, McMonagle P, Blair M, et al. The evolution and pathology of frontotemporal dementia. Brain. 2005; 128:1996-2005. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Lagier-Tourenne C, Polymenidou M, Hutt KR, et al. Divergent roles of ALS-linked proteins FUS/TLS and TDP-43 intersect in processing long pre-mRNAs. Nat Neurosci. 2012;15(11):1488-97. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Le Ber I, De Septenville A, Guerreiro R, et al. Homozygous TREM2 mutation in a family with atypical frontotemporal dementia. Neurobiol Aging. 2014 Oct;35(10):2419.e23-2419.e25. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathol. 2010;119:1-4. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Majounie E, Renton AE, Mok K, et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2012;11(4):323-30. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998;51(6):1546-54. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Polymenidou M, Lagier-Tourenne C, Hutt KR, et al. Long pre-mRNA depletion and RNA missplicing contribute to neuronal vulnerability from loss of TDP-43. Nat Neurosci. 2011;14(4):459-68. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain. 2011;134(Pt 9):2456-77. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Rayaprolu S, Mullen B, Baker M, et al. TREM2 in neurodegeneration: evidence for association of the p.R47H variant with frontotemporal dementia and Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 2013;8:19. Published 2013 Jun 21. doi:10.1186/1750-1326-8-19. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Rektorová I. Frontotemporální lobární degenerace - diagnóza z neuro-psychiatrického pomezí. Neurol. prax. 2006;7(4):208-211.
    27. Rizzu P, Van Swieten JC, Joosse M, et al. High prevalence of mutations in the microtubule-associated protein tau in a population study of frontotemporal dementia in the Netherlands. Am J Hum Genet. 1999;64(2):414-21. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Sanders J, Schenk V, van Veen P. A family with Pick disease. Veerhandelingen de Koninklijike Nederlandese Akademie van Wetenschappen. 1939.
    29. Sieben A, Van Langenhove T, Engelborghs S, et al. The genetics and neuropathology of frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol. 2012;124(3):353-72. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Silvaieh S, König T, Wurm R, et al. Comprehensive genetic screening of early-onset dementia patients in an Austrian cohort-suggesting new disease-contributing genes. Hum Genomics. 2023;17(1):55. Published 2023 Jun 17. doi:10.1186/s40246-023-00499-z. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Snowden J, Neary D, Mann D Frontotemporal lobar degeneration: clinical and pathological relationships. Acta Neuropathol. 2007;114:31-38. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Snowden JS, Bathgate D, Varma A, et al. Distinct behavioral profiles in frontotemporal dementia and semantic dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:323-332. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Snowden JS, Thompson JC, Stopford CL, et al. The clinical diagnosis of early-onset dementias: diagnostic accuracy and clinicopathological relationships. Brain. 2011;134(Pt 9):2478-92. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Šutovský S, Malík M, Traubner P, Turčáni P. Primárna progresívna afázia - zriedkavá alebo poddiagnistikovaná. Neurol. prax. 2007;8(3):170-173.
    35. Taskesen E, Mishra A, van der Sluis S, et al. Susceptible genes and disease mechanisms identified in frontotemporal dementia and frontotemporal dementia with Amyotrophic Lateral Sclerosis by DNA-methylation and GWAS. Sci Rep. 2017;7(1):8899. Published 2017 Aug 21. doi:10.1038/s41598-017-09320-z. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Ticozzi N, Silani V, LeClerc AL, et al. Analysis of FUS gene mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis within an Italian cohort. Neurology. 2009;73(15):1180-1185. doi:10.1212/WNL.0b013e3181bbff05. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Winfree RL, Seto M, Dumitrescu L, et al. TREM2 gene expression associations with Alzheimer's disease neuropathology are region-specific: implications for cortical versus subcortical microglia. Acta Neuropathol. 2023;145(6):733-747. doi:10.1007/s00401-023-02564-2. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Xie M, Liu YU, Zhao S, et al. TREM2 interacts with TDP-43 and mediates microglial neuroprotection against TDP-43-related neurodegeneration. Nat Neurosci. 2022;25(1):26-38. doi:10.1038/s41593-021-00975-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Xiao X, Li M, Ye Z, et al. FUS gene mutation in amyotrophic lateral sclerosis: A new case report and systematic review. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener. 2024;25:1-15. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Neurologie pro praxi

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.